IL-17/IL-23：炎症性疾病核心靶点的作用机制与研发进展

       IL-17/IL-23 作为辅助性 T 细胞 17（Th17）分化与活化的核心关键因子，其介导的 IL-23/IL-17 炎症信号轴异常激活，是银屑病、炎症性肠病、银屑病关节炎等多种自身免疫性炎症疾病的核心发病机制。正因如此，IL-17/IL-23 成为生物医药领域自身免疫病治疗的核心研发靶点，多款靶向该靶点的生物制剂已成功实现临床转化并获批上市。其中，西安杨森研发的乌司奴单抗与古塞奇尤单抗成为临床应用的核心代表，二者分别靶向 IL-23 的不同亚基，展现出差异化的临床价值，且古塞奇尤单抗在银屑病治疗中展现出优于乌司奴单抗的临床疗效。目前，以 IL-23 亚基为核心的靶向药物研发，已成为炎症性疾病治疗领域的重要方向。

• 那么 IL-17/IL-23 与 Th17 细胞究竟存在怎样的核心关联，为何能成为炎症性疾病的关键调控靶点

       在人体的适应性免疫体系中，初始 CD4+T 细胞（Th0）可在不同细胞因子调控下分化为不同功能的 T 细胞亚群，Th17 细胞便是其中介导炎症反应与自身免疫的核心亚群。而 IL-17/IL-23 在 Th17 细胞的生命活动中承担着 “上游调控 + 下游效应” 的双重核心作用：IL-23 是驱动 Th17 细胞分化、维持其活化与存活的关键上游因子，IL-17 则是 Th17 细胞分泌的核心下游促炎效应因子。

       从分子结构来看，IL-23 属于 IL-12 细胞因子家族，由特异性 p19 亚基和与 IL-12 共享的 p40 亚基组成异二聚体，主要由活化的树突状细胞和巨噬细胞分泌；IL-17 则是一类促炎细胞因子家族，包含 IL-17A、F 等亚型，主要由活化的 Th17 细胞分泌，少量可由固有免疫细胞产生。二者共同构成的 IL-23/IL-17 信号轴，是连接固有免疫与适应性免疫、介导慢性炎症的核心通路，该通路的稳态失衡，是多种炎症性疾病发生发展的关键诱因。

• 厘清二者与 Th17 细胞的关联后，IL-23/IL-17 信号轴究竟是如何一步步驱动银屑病、炎症性肠病等疾病发生的？

       IL-23/IL-17 信号轴的致病核心在于 “炎症放大循环” 的形成：当机体受到外界刺激或自身免疫失衡时，树突状细胞和巨噬细胞被异常激活并大量分泌 IL-23，IL-23 会与靶细胞表面的 IL-12Rβ1 和 IL-23R 组成的异二聚体受体结合，通过 JAK-STAT 信号通路启动下游转录，持续诱导初始 CD4+T 细胞向 Th17 细胞分化，同时维持已分化 Th17 细胞的活化状态与存活时间，使其成为机体中持续分泌促炎因子的 “效应工厂”。

       活化的 Th17 细胞会大量分泌 IL-17 等促炎因子，IL-17 结合皮肤、肠道黏膜等靶组织细胞表面的 IL-17 受体后，会进一步刺激角质形成细胞、肠道上皮细胞、成纤维细胞等分泌 TNF-α、IL-6、IL-22 等更多促炎因子，这些因子又会反过来激活树突状细胞和巨噬细胞，使其分泌更多 IL-23，形成 “IL-23 促进 Th17 分化→IL-17 分泌增加→促炎因子进一步放大→IL-23 分泌再增多” 的炎症循环。

       在银屑病患者体内，这一循环会导致皮肤角质形成细胞异常增殖和表皮增厚，形成特征性的银屑病斑块；在克罗恩病等炎症性肠病患者体内，该循环则会引发肠道黏膜的慢性炎症、溃疡和组织损伤，表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等临床症状。此外，IL-23/IL-17 信号轴的异常激活还参与银屑病关节炎、强直性脊柱炎等风湿免疫性疾病的发病，是这类疾病的重要治疗靶点。

• 既然 IL-23 是该炎症轴的上游核心，为何靶向其不同亚基的乌司奴单抗与古塞奇尤单抗会展现出差异化的临床效果？二者的研发进展与临床应用究竟有何特点？

       首先需要明确的是，IL-23 的 p40 亚基为 IL-12 与 IL-23 共享，p19 亚基则是 IL-23 的特异性亚基，靶向不同亚基意味着药物的作用特异性存在差异，这也是二者临床疗效与适应症不同的核心原因。目前两款药物均由西安杨森研发并实现全球上市，成为靶向 IL-23 治疗炎症性疾病的核心药物，且均在国内获批相关适应症。

• 乌司奴单抗：靶向 IL-12/23 p40 亚基的双靶点抑制剂

       乌司奴单抗是首款靶向 IL-12/23 p40 亚基的全人源单克隆抗体，通过特异性结合 p40 亚基，同时阻断 IL-12 和 IL-23 的信号传导，进而从上游抑制 Th17 细胞的分化与活化，发挥抗炎作用。该药物已在国内获批两大核心适应症：一是对传统系统治疗应答不佳的成人及 6 岁及以上儿童中重度斑块状银屑病，二是对传统治疗或 TNFα 拮抗剂应答不足的成人中重度活动性克罗恩病，同时还获批用于银屑病关节炎的治疗。临床数据显示，乌司奴单抗起效速度较快，在克罗恩病治疗中，部分患者在用药第 3 周即可观察到显著的临床应答；在银屑病治疗中，其中位半衰期约为 3 周，能有效实现皮损的缓解与控制。其安全性总体良好，成为跨银屑病与炎症性肠病两大领域的经典靶向药物，也是目前唯一获批用于儿童银屑病的 IL-23 抑制剂之一。但由于其同时抑制 IL-12，而 IL-12 在机体抗结核等抗感染免疫中发挥重要作用，因此临床使用中需重点评估患者的感染风险，尤其是潜伏性结核感染。

• 古塞奇尤单抗：靶向 IL-23 p19 亚基的精准抑制剂，银屑病疗效更优

       古塞奇尤单抗是靶向 IL-23 p19 特异性亚基的全人源单克隆抗体，通过精准结合 IL-23 的 p19 亚基，特异性阻断 IL-23 的信号传导，既抑制 Th17 细胞的分化与活化，又不会影响 IL-12 的正常生理功能，实现了对 IL-23/IL-17 炎症轴的精准调控。该药物目前国内获批适应症为成人中重度斑块状银屑病，是银屑病治疗领域的新一代靶向药物，且多项临床研究证实其银屑病治疗疗效显著优于乌司奴单抗。相较于乌司奴单抗，古塞奇尤单抗的优效性体现在多方面：其一，在皮损清除率上，古塞奇尤单抗能实现更高比例的银屑病皮损完全清除（PASI100），且药物留存率更高，患者长期治疗的依从性更好；其二，在作用机制上，其对 IL-23 的精准抑制，能更高效地阻断银屑病相关的组织学和转录组学病理改变，对皮肤炎症的调控更具针对性；其三，因不影响 IL-12 的抗感染免疫功能，其临床使用中的感染风险更低，安全性更具优势。此外，古塞奇尤单抗的给药周期更长，能进一步提升患者的治疗便利性。

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        同为靶向 IL-23 的核心药物，乌司奴单抗与古塞奇尤单抗的核心差异体现在靶点特异性、疗效与适应症三个方面：从靶点来看，乌司奴单抗为双靶点抑制，古塞奇尤单抗为单靶点精准抑制；从疗效来看，古塞奇尤单抗在银屑病治疗中展现出更优的皮损清除效果和长期留存率；从适应症来看，乌司奴单抗覆盖银屑病与炎症性肠病两大领域，而古塞奇尤单抗目前主要聚焦于银屑病治疗，二者形成了互补的临床应用格局。从靶向共享的 p40 亚基到靶向特异性的 p19 亚基，IL-17/IL-23 靶点的药物研发，体现了自身免疫病治疗从 “泛靶向抑制” 到 “精准靶向调控” 的发展趋势。乌司奴单抗作为首款上市的 IL-23 抑制剂，开创了靶向 IL-23/IL-17 通路治疗炎症性疾病的新时代，其跨适应症的优势使其在临床中仍具有不可替代的价值；而古塞奇尤单抗则凭借精准的靶点作用和更优的银屑病疗效，成为银屑病治疗的优选药物。

       随着对 IL-23/IL-17 炎症轴研究的不断深入，靶向该通路的药物研发也在持续升级，除了已上市的 p40 和 p19 抑制剂，靶向 IL-17 的单克隆抗体也已实现临床应用，且多款新一代靶向 IL-23 p19 亚基的药物正在开展炎症性肠病等更多适应症的临床研究。未来，IL-17/IL-23 靶点的药物研发将朝着更精准、更长效、更广适应症的方向发展，为银屑病、炎症性肠病等多种自身免疫性炎症疾病患者提供更多个性化的治疗选择，推动炎症性疾病治疗进入精准免疫调控的新时代。