人工智能虚拟细胞外囊泡AIVEVs
摘要
人工智能（AI）的近期进展催生了AI虚拟细胞（AIVCs），其是可预测或动态生物细胞的数字孪生体，能够在数字软件中模拟、预测并复刻真实细胞的行为。细胞外囊泡（EVs）是细胞释放的纳米级磷脂双分子层结构，是细胞间通讯的重要介质。为充分发挥数字模型在EVs研究中的作用，本研究提出跨学科概念——人工智能虚拟细胞外囊泡（AIVEVs）。本综述系统阐述了通过知识驱动（白盒）和数据驱动（黑盒）２种建模范式构建AIVEVs的方法，整合多组学数据以模拟EVs的生物发生、cargo分选及细胞间通讯过程。此外，本文还重点探讨了AIVCs如何驱动模型预测AIVEVs成分、分析细胞通讯行为、构建病理虚拟细胞诊断图谱及增强囊泡溯源能力，并提出了从硅基预测到实验验证的闭环工作流程，展望了AIVEVs的临床转化发展轨迹。坚信AIVEVs将加速基于EVs的疾病诊断与治疗研发进程，为细胞间通讯研究开启新纪元。
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人工智能虚拟细胞（AIVCs）
人工智能虚拟细胞的应用
图2真实细胞与AIVCs的对比
真实细胞依赖中心法则生成生命活动的原材料，而AIVCs依赖测序和基因组学等基础数据形成分子信息基础；真实细胞具有细胞器和亚细胞结构，而AIVCs通过建模模拟细胞内的生命活动；真实细胞通过细胞间连接和跨细胞通讯相互作用、相互影响，而AIVCs基于相互作用的生物信息学分析模拟细胞间通讯。
细胞外囊泡（EVs）
细胞外囊泡的生物发生、结构与成分
图3EVs的生物发生、释放、成分、内化及功能递送
（1）生物发生与释放（供体细胞）：早期内体发育为晚期内体/多囊泡体（MVBs），最终释放形成外泌体——这是EVs产生的经典途径。MVB有多种命运：部分与溶酶体融合被降解，部分与细胞膜融合，将内容物释放到细胞外空间。常见的不同尺寸EVs包括凋亡小体（500-2000 nm）、微囊泡（100-1000 nm）和外泌体（30-150 nm）。
（2）EVs成分：细胞外囊泡的主要成分包括蛋白质（如CD63、CD81、CD9、TSG101、Alix 等）、核酸（如miRNA）和脂质。
（3）内化与功能递送（靶细胞）：细胞外囊泡通过多种机制进入靶细胞，包括膜融合、网格蛋白介导的内吞作用、吞噬作用、巨胞饮作用和配体-受体相互作用。进入靶细胞后，miRNA等 cargo可能调控靶mRNA，蛋白质可调节信号通路，从而实现功能递送。
人工智能虚拟细胞外囊泡（AIVEVs）
图1 AIVEVs的生成与功能
基于基础数据（细胞和/或EVs数据），利用人工智能虚拟建模技术构建AIVEVs。AIVEVs可用于预测潜在治疗性EVs、分析EVs介导的细胞间通讯及模拟疾病中与EVs相关的诊断标志物特征。
多模态整合预测AIVEVs成分与功能
图4 AIVEVs 的生成与应用工作流程
生物发生途径指导含细胞分子集的EVs生成，并通过多组学数据提供基础生物学数据。可在建立AIVCs后构建AIVEVs，或直接通过多组学数据构建AIVEVs。经过计算建模后，对AIVEV进行预测和验证，并通过功能模拟（药理靶向、细胞间通讯）展示其潜在应用。该工作流程概述了AIVEVs「生成-预测-应用」的整体框架。
图5 AIVEV cargo预测的知识驱动与数据驱动范式及混合建模的未来方向
（1）知识驱动「白盒」范式：以供体细胞多组学数据为起点，对多模态数据进行处理和整合，基于已建立的生物学规则（如ESCRT机制、分选规则、cargo相互作用）构建知识图谱，利用GNNs进行cargo预测，通过实验EV cargo数据对预测的AIVEV cargo图谱进行迭代验证和优化。
（2）数据驱动「黑盒」范式：利用２种主要数据源——供体细胞多组学数据（用于AIVCs到AIVEVs的路径）和批量/单个EV cargo数据集（用于直接EV到AIVEVs的路径），训练生成模型以采样并生成合成AIVEV cargo图谱，对输出结果进行统计验证以迭代改进。
（3）未来方向：混合AIVEV模型——整合知识驱动与数据驱动范式，充分发挥２者优势，形成更稳健的AIVEV cargo预测框架。该图展示了每种范式的工作流程及向整合式混合模型发展的趋势，以提高预测准确性。
表1AIVEV建模能力的边界
该表从cargo分选异质性、动态释放速率、功能效应３个建模类别，分别列出了当前可精确建模的内容、基于现有知识可推断的内容及长期愿景。
用于诊断的病理性AIVEVs
图6疾病特异性AIVEVs建模的工作流程与应用
该过程始于病理条件（如缺氧、炎症），驱动病理性AIVEVs的生成。通过计算模拟生成疾病特异性AIVEV图谱，包含独特的生物标志物和功能性EV亚群。该图谱的核心应用包括：
（1）诊断生物标志物发现：机器学习模型（如随机森林、支持向量机）从液体活检面板中筛选高特异性生物标志物，用于疾病早期检测、亚型分类和预后评估。
（2）解析病理性AIVEVs如何与靶细胞发生通讯异常，导致免疫抑制、肿瘤转移或神经退行性变等现象。传统EV临床研究存在诸多问题，如来源不可追溯、采样具有侵入性、稀有亚群不可见等，而AIVEV方法可解决所有这些问题，具有可追溯、非侵入性、模拟可扩展性及能够靶向稀有亚群等优势。
图7 AIVEV预测到实验验证的工作流程示例
步骤1（硅基预测）：AIVC模型预测在特定病理条件下，AIVEV-X富含蛋白质A和miRNA-B。
步骤2（体外实验）：
（a）采用尺寸排阻色谱法（SEC）分离真实EVs；
（b）利用纳米颗粒跟踪分析（NTA）和透射电子显微镜（TEM）进行物理表征；
（c）通过高灵敏度质谱和RNA测序检测蛋白质A和miRNA-B的丰度。
步骤3（反馈）：评估预测模型与实验结果的定量比较方法，批判性分析检测限和当前实验技术纯度等因素对验证过程准确性的影响。
挑战与未来展望
图8 AIVEV 10年内的发展阶段：从概念验证到临床工具
分为基础引擎构建、转化验证、临床整合３个阶段，各阶段目标与里程碑分别为：
基础引擎构建阶段（0-3年）需完成标准化数据集、混合模型开发、可解释性优化等；
转化验证阶段（3-6年）需实现疾病特异性模块开发、生物标志物临床前验证、治疗方案设计等；
临床整合阶段（6-10年）需达成临床决策支持系统落地、个性化治疗方案验证、长期安全性监测等。发展逻辑从技术可靠性逐步过渡到生物学相关性，最终实现临床实用性，进展取决于迭代验证、基准测试及监管框架的并行发展。
详细总结
思维导图（mindmap）
AIVEVs构建基础：AIVCs与EVs关键特性
10年发展规划
参考
Bioact Mater. 2026 Feb 9:61:34-55. doi: 10.1016/j.bioactmat.2025.12.050.
Artificial intelligence virtual extracellular vesicles (AIVEVs)
260209AIVEVs.pdf
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