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多维衰老表型的蛋白质组图谱

news 2026/3/26 20:41:42

背景

衰老相关蛋白质组特征有望增进对衰老评估的理解并指导靶向治疗。尽管具有这一潜力，多维衰老表型的蛋白质组图谱仍未得到充分表征。本研究旨在鉴定衰老过程的潜在蛋白质组生物标志物，并解析其分子机制。

xuchenjie@hznu.edu.cn

#蛋白质组 #衰老 #孟德尔随机化 #代谢组 #遗传学

方法

分析了英国生物银行48,728名参与者的2,920种血浆蛋白质组生物标志物。多维衰老表型包括Klemera和Doubal法生物学年龄（KDM-BA）加速、表型年龄加速、衰弱指数、白细胞端粒长度（LTL）及健康寿命。采用双样本孟德尔随机化（MR）分析确定血浆蛋白质组对多维衰老表型的因果效应，并在FinnGen队列中验证所鉴定的蛋白质组特征。通过多变量线性回归探索血浆蛋白质组与多维衰老表型的表型关联。随后应用一系列生物信息学方法阐明所鉴定蛋白质的生物学功能及药物靶点。进一步利用多组学数据解析衰老过程的遗传机制和代谢通路。

统计分析

图1研究工作流程

数据来源包括英国生物银行和FinnGen队列的多维衰老表型及血浆蛋白质组信息。

步骤1：探究血浆蛋白质组与5种多维衰老表型（KDM-BA加速、表型年龄加速、衰弱指数、LTL、健康寿命）的遗传和表型效应，并在FinnGen队列中验证所鉴定的蛋白质组特征。

步骤2：阐明潜在蛋白质组生物标志物的生物学功能并进行富集分析。

步骤3：系统评估所鉴定蛋白质对多种疾病的潜在不良影响，并利用OpenTargets数据进行药物重定位分析。

步骤4：解析衰老相关潜在蛋白质组特征的遗传机制和代谢通路。

结果

发现17种、37种、12种、18种和1种蛋白质的遗传预测水平分别与KDM-BA加速、表型年龄加速、衰弱指数、LTL及健康寿命存在因果关联。FinnGen队列验证了部分上述关联。观察到2,186种、2,152种、1,459种、668种和545种蛋白质分别与KDM-BA加速、表型年龄加速、衰弱指数、LTL及健康寿命存在显著表型关联。整合分析鉴定出71种与多维衰老表型相关的独特血浆蛋白质，其中12种是潜在的药物靶向候选分子，主要参与炎症过程和细胞衰老。此外，鉴定出22种可能在衰老背景下调控这些蛋白质丰度的遗传变异，代谢组学分析进一步揭示了介导蛋白质与衰老关联的多条代谢通路。

血浆蛋白质组对衰老的因果效应

图2多维衰老表型的全基因组关联分析

环形曼哈顿图展示常染色体（1-22号染色体）上多维衰老表型的基因组图谱。外环显示染色体位置，颜色强度指示SNP密度；内层同心轨道显示与5种多维衰老表型的遗传关联；红色圆点代表与这些衰老表型的显著遗传关联（p<5×10⁻⁸）。

图3血浆蛋白质对多维衰老表型的因果效应

（a-e）火山图展示英国生物银行队列血浆蛋白质与5种多维衰老表型的MR分析关联。

（f）维恩图展示MR鉴定蛋白质（Bonferroni校正p<0.05）在5种多维衰老表型中的重叠情况。「韦编３绝」韦恩图画册３＋４＋５

（g）森林图展示71种独特蛋白质对衰老表型的因果效应，每个蛋白质-衰老关联显示效应量（β）和95%置信区间，圆点大小代表所用工具变量（IVs）数量。

富集分析和生物学功能

图4衰老相关潜在血浆蛋白质的生物学功能

（a）5种多维衰老表型相关蛋白编码基因的富集分析，基因集和通路结果通过FDR法进行多重检验校正（阈值5%）；GO:BP：基因本体论生物学过程；GO:CC：基因本体论细胞组分；GO:MF：基因本体论分子功能。

（b）5种多维衰老表型的71种独特蛋白质之间的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，节点代表蛋白质，连接节点的边宽指示连接程度。

（c）5种多维衰老表型相关蛋白编码基因的组织特异性表达，左侧为来自GTEx v8数据的30种不同人类组织基因表达的层次聚类热图，顶部树状图将具有相似跨组织表达模式的基因分组；右侧显示组织特异性表达的统计显著性，虚线垂直line指示Bonferroni校正显著性阈值（p<0.05）。

（d）人类肝脏单细胞RNA测序数据的均匀流形逼近与投影（UMAP）可视化，每个圆点的颜色指示细胞类型。

（e）66种蛋白编码基因在相关细胞类型中的差异表达，y 轴显示平均log₂倍变化（log₂FC），正值（0以上）表示基因表达上调，负值表示与其他细胞类型相比表达下调。

表型全关联分析和药物可靶向性评估

图5衰老相关潜在蛋白质组生物标志物与多种疾病发病风险的关联

（a）与血浆蛋白质组生物标志物显著相关的发病疾病总数，疾病结局基于PheCODE定义，共测试1156种疾病的关联，颜色编码指示每个PheCODE章节的关联比例。

（b-e）显著蛋白质组生物标志物的表型全关联分析：（b）ASGR1；（c）TNFRSF6B；（d）HLA-E；（e）HYAL1。所有模型采用Cox比例风险模型，调整年龄、性别、种族、汤森剥夺指数、教育水平、吸烟状态、饮酒量、健康饮食评分和体重指数（BMI），虚线对应Bonferroni校正p<0.05。

代谢物介导的蛋白质通路

图6多维衰老表型的血浆代谢组分析及衰老相关潜在蛋白质组生物标志物

（a）代谢组全关联研究（MWASs）中每种衰老表型的显著代谢物关联数量，彩色条代表不同代谢物类别。

（b）每种衰老表型的代谢物关联曼哈顿图。

（c-g）弦图展示每种衰老表型潜在蛋白质的显著代谢物关联：（c）KDM-BA加速；（d）表型年龄加速；（e）衰弱指数；（f）健康寿命；（g）白细胞端粒长度。

（h-l）中介分析探究血浆蛋白质、代谢物与衰老表型之间的关系，选取部分血浆蛋白质（如 h ASGR1、i HLA-E、j HYAL1、k HLA-DRA、l TNFRSF6B）与多维衰老表型的关联，这些关联由代谢物介导。血浆代谢组包含249种代谢特征（168种浓度和81种比值），图例标注47种代谢物类别。GlycA：糖蛋白乙酰基；L_HDL_PL_pct：大高密度脂蛋白中磷脂占总脂质的百分比；L_LDL_C_pct：大低密度脂蛋白中胆固醇占总脂质的百分比。