综述自免疾病中的关键生物标志物研究，解密自身免疫性疾病的“预警密码”

引 言

自身免疫性疾病已超过100种，全球约有10%的人群深受其害。自免疾病不分男女老少，可累及全年龄段人群，发病率还在持续攀升。自免疾病已成为全球重大社会公共卫生问题。

目前自免疾病不仅缺乏有效的治愈手段，还需要综合多种检测手段进行诊断。如自身抗体、细胞因子、特异性蛋白等生物标志物，为评估自免病理生理过程、疾病进展和治疗效果提供重要依据。

1、生物标志物在自免疾病中的应用概述

生物标志物已广泛用于多种自免疾病的诊断、预测、评估和管理过程中，比如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病（Ps）、克罗恩病（CD）等。生物标志物用于疾病确诊前检查、诊断过程中辅助分级、预后监测治疗效果等。生物标志物在药物研发过程中同样不可或缺，是评估在研方案对人体疗效的重要指标。

理想的自免生物标志物应该能够帮助医生做出诊断和治疗的决策。标志物研究主要聚焦于3大类蛋白质：免疫激活相关的细胞因子、参与组织降解的酶、受影响组织产生的降解产物。比如MMP-1和MMP-9分别是参与RA和多发性硬化症（MS）组织降解的酶，RA产生的聚集蛋白聚糖片段、MS产生的神经丝轻链蛋白也可用作生物标志物。

免疫激活相关的细胞因子在自免疾病发病机制中起着关键作用，因此炎症细胞因子和趋化因子是生物标志物的一大类群。

2、Th细胞及其细胞因子在自免疾病标志物中的应用

在RA的各个阶段都存在显著的T细胞异常，尤其是CD4+、CD8+、Treg细胞的失调。

辅助性T细胞（Th）在免疫反应中具有承上启下的作用，可激活其它类型的免疫细胞，主要表面标志是CD4。Th可分化为不同的亚群，如Th1、Th2、Th17、Treg等。这些亚群能够分泌不同的细胞因子和趋化因子，招募不同的免疫细胞以及协调不同的免疫效应机制，不同亚群之间也形成复杂的调控网络。

Th1细胞分泌IL-2、GM-CSF、TNF-α、IFN-γ等细胞因子。IL-2促进Th1分化。GM-CSF的异常表达会导致过度的炎症、疼痛、趋化和组织损伤，并促进其他致病细胞因子的产生。患有自身免疫性脱髓鞘疾病的患者血清中TNF-α和IFN-γ表达升高。IFN-γ与T1D、MS、RA等多种自免疾病的病理性相关。

Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等。IL-4是淋巴细胞重要的存活因子，与自身免疫性心肌炎（EAM）、实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）等疾病相关。IL-5可能在MS中具有免疫调节功能，在严重皮肤受累的SLE患者中，IFN-γ和IL-5是皮肤病变中最常见的过表达细胞因子。IL-5和IL-13都能驱动过敏型炎症反应并促进Th2介导的免疫疾病。

Th17细胞主要分泌IL-17家族细胞因子，其中IL-17A和IL-17F与炎症相关。IL-17在MS、RA、SLE中过表达。

Treg细胞主要分泌IL-10、TGF-β。IL-10具有免疫抑制作用，与IBD、EAE、T1D有关。TGF-β是Treg产生的必要条件，与EAE的进展有关。

除此之外，Th细胞还可以分化为Th9、Th22、Tfh等亚群。Th9分泌的IL-9参与EAE、SLE的发病与发展。Th22分泌的IL-22在Ps、SLE、MS、RA的发病机制中起重要作用。

辅助T细胞产生的细胞因子及相关自免疾病（源自文献：PMID: 23531878）

3RA生物标志物中的细胞因子

类风湿关节炎的生物标志物研究在改善患者长期预后方面潜力巨大。从新发现的基因、自身抗体、血清学指标到先进的影像学技术，标志物范围在不断扩大，涵盖精准检测、治疗监测和预后等多方面。如下表格，列举了RA主要的生物标志物。

RA主要的生物标志物（源自文献：DOI: 10.1177/00045632241285843）

TNF-α、IL-6、IL-1、IL-8、IL-17、IL-23、GM-CSF等细胞因子在RA发病机制中发挥关键作用。促炎细胞因子参与“高危”人群全身性炎症的发生和持续。TNF-α和IL-6是RA研究中最深入、特征最明显的细胞因子。

TNF-α具有多种作用，比如激活免疫细胞、刺激其他细胞因子产生，促进骨侵蚀的发生。活动性RA患者的血清中TNF-α水平升高。靶向TNF分子的治疗已经用于RA患者，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普等。

IL-6效应功能与TNF-α相似，还参与CRP炎症相关蛋白的生成，从而导致全身性炎症。血清IL-6水平升高与RA患者的疾病活动性高度相关。IL-6抑制剂（如托珠单抗和沙利鲁单抗）对RA患者有效且安全。

但是，鉴于TNF-α和IL-6在其他炎症状态下表达水平也较高，因此RA的日常诊断和监测中均不采用它们。

除了细胞因子，RA生物标志物还涉及到更多的维度，如遗传标志物、急性反应期蛋白、自身抗体等。因此，科研人员基于细胞因子，开发了多生物标志物疾病活动性（MBDA）评分系统。

MBDA结合了12种生物标志物的血清水平，包括IL-6、TNFR1、VCAM-1、EGF、VEGF-A、YKL-40、MMP-1、MMP-3、CRP、SAA、Leptin（瘦素）和Resistin（抵抗素）。MBDA评分范围从0到100，分数越高，RA患者的疾病活动性越高。与单个生物标志物或综合指数相比，它提供了更全面、更客观的方法。

简单来说，生物标志物是一个用于评估正常生理过程、致病过程、机体对暴露或干预产生反应的指标。生物标志物范围较广，涵盖分子特征、组织学特征、影像学特征或生理学特征。生物标志物在疾病诊断、药物研发、预后监测等领域必不可少。

自免疾病中的关键生物标志物

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