今天，作为与某大学研究合作的一部分，我们发布了Cell2Sentence-Scale 27B (C2S-Scale)，这是一个拥有270亿参数的新基础模型，旨在理解单个细胞的“语言”。该模型基于Gemma系列开放模型构建，代表了单细胞分析的新前沿。
这一宣布标志着人工智能在科学领域的一个里程碑。C2S-Scale生成了一个关于癌症细胞行为的新颖假设，并且我们随后在活细胞中通过实验验证证实了它的预测。这一发现揭示了一条有前景的、用于开发对抗癌症疗法的新途径。
C2S-Scale 27B 如何工作
癌症免疫疗法的一个主要挑战是，许多肿瘤是“冷”的——即对身体的免疫系统不可见。使它们“变热”的一个关键策略是迫使它们通过一个称为抗原呈递的过程来展示免疫触发信号。
我们给新的C2S-Scale 27B模型布置了一项任务：找到一种能作为“条件放大器”的药物，这种药物只会在特定的“免疫背景阳性”环境中增强免疫信号，即该环境中已经存在低水平的干扰素（一种关键的免疫信号蛋白），但单独不足以诱导抗原呈递。这需要一定水平的条件推理能力，而看起来这种能力是随着模型规模扩大而“涌现”出来的；我们较小的模型无法解析这种依赖上下文的效果。
为了实现这一目标，我们设计了一个双上下文虚拟筛选，以找到这种特定的协同效应。虚拟筛选涉及两个阶段：
- 免疫背景阳性：向模型提供了具有完整肿瘤-免疫相互作用和低水平干扰素信号的真实世界患者样本。
- 免疫背景中性：向模型提供了没有免疫背景的孤立细胞系数据。
然后，我们在两种背景下模拟了超过4000种药物的效果，并要求模型预测哪些药物将仅在第一个背景中增强抗原呈递，从而使筛选偏向于与患者相关的设置。在模型突出显示的众多候选药物中，一部分（10-30%）是先前文献中已知的，而其余的药物则是令人惊讶的、与该筛选尚无已知关联的“新发现”。
从预测到实验验证
模型的预测很明确。它识别出一种名为silmitasertib (CX-4945)的激酶CK2抑制剂存在显著的“上下文分裂”。模型预测，当在“免疫背景阳性”环境中应用silmitasertib时，会强烈增加抗原呈递，但在“免疫背景中性”环境中效果很小甚至没有。这一预测之所以令人兴奋，是因为它是一个新想法。尽管CK2已被认为涉及许多细胞功能，包括作为免疫系统的调节因子，但通过silmitasertib抑制CK2来显式增强MHC-I表达或抗原呈递，此前文献中没有报道。这突显了模型正在生成一个新的、可测试的假说，而不仅仅是重复已知事实。
然而，一个预测只有在能够通过临床应用验证时才有价值。真正的考验首先在实验室，并最终在临床。
在我们项目的下一阶段，我们将这一假说带到实验室，并在人类神经内分泌细胞模型（一种在模型训练过程中完全未见过的细胞类型）中进行了测试。实验表明：
- 单独用silmitasertib处理细胞对抗原呈递(MHC-I)没有影响。
- 单独用低剂量干扰素处理细胞有适度效果。
- 同时用silmitasertib和低剂量干扰素处理细胞，对抗原呈递产生了显著的、协同的放大作用。
值得注意的是，在我们的实验室测试中，silmitasertib和低剂量干扰素的组合导致抗原呈递增加了约50%，这将使肿瘤对免疫系统更可见。模型的计算机预测在体外被多次证实。C2S-Scale成功地识别出一种新颖的、依赖干扰素的条件放大器，揭示了一条使“冷”肿瘤“变热”并可能对免疫疗法更敏感的新潜在途径。虽然这是早期的第一步，但它为开发新的联合疗法（即使用多种药物协同以达到更强效果）提供了一个强大的、经过实验验证的线索。
这一结果也为一种新的生物学发现提供了蓝图。它表明，通过遵循扩展定律并构建像C2S-Scale 27B这样更大的模型，我们可以创建足以运行高通量虚拟筛选、发现上下文条件化生物学、并生成有生物学依据的假说的、强大的细胞行为预测模型。
目前，某大学的研究团队正在探索此处揭示的机制，并在其他免疫环境中测试更多AI生成的预测。随着进一步的临床前和临床验证，此类假说或许最终能够加速新疗法的开发进程。
开始使用 C2S-Scale 27B
新的C2S-Scale 27B模型及其资源现已面向研究社区开放。欢迎大家探索这些工具，在我们的工作基础上继续构建，并帮助我们继续解读生命语言。
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