分享一篇2025年8月28日由中国农业科学院深圳农业基因组研究所刘毓文课题组在《GigaScience》上发表题为“DeepAnnotation: A novel interpretable deep learning–based genomic selection model that integrates comprehensive functional annotations”的研究论文。该研究开发了一款一种名为 DeepAnnotation 的新型可解释深度学习方法，用于整合多组学功能注释进行基因组选择（GS），以提高农业动植物复杂性状预测的准确性和生物学可解释性。
背景与意义
- • 基因组选择（GS） 是现代动植物育种的核心技术，通过全基因组标记预测个体的遗传价值，显著加快了育种进程。
- • 随着多组学数据（如转录组、表观基因组）的积累，将这些生物学先验信息整合进预测模型成为提高预测准确性的关键。
- • 尽管已有模型（如BLUP、BayesR等）广泛应用，但它们在处理非加性效应、非线性关系和整合多组学信息方面仍存在局限。
- • 深度学习（DL）具备强大的非线性建模能力，但其“黑箱”特性限制了其在生物学机制解析中的应用。
方法
1. DeepAnnotation模型构建
- • 核心思想：模拟从基因型到表型的生物信息流（DNA → 表观调控 → 转录 → 功能模块 → 表型），构建多层深度神经网络。
- • 模型结构：
- • 输入层：全基因组SNP（包括编码和非编码区）。
- • 功能注释层：整合DeepSEA预测的染色质可及性、RNAfold预测的RNA二级结构变化、easyMF预测基因功能和调控模块（metaterms）。
- • 隐藏层：提取高阶特征。
- • 输出层：预测表型值。
2. 功能注释构建
- • 使用RNAfold、DeepSEA、easyMF等工具分别预测编码/非编码SNP的生物学效应。
- • 构建多层次注释：SNP → cis调控元件 → 基因 → 功能模块（metaterms）。
3. 模型训练与评估
- • 使用1700头杜洛克猪的全基因组数据（1163万SNP）训练模型，240头独立个体验证。
- • 与7种主流模型（rrBLUP、BLUP、BayesR、BayesRC、MBLUP、LightGBM、KAML）比较预测准确性。
- • 采用5折交叉验证、Pearson相关系数（PCC）、相对效率（RE）等指标评估性能。
主要结果
1. 预测准确性显著提升
- • DeepAnnotation在预测猪的三个重要经济性状（瘦肉率LMP、背膘厚BF、眼肌深LMD）方面，PCC提升6.4%~120.0%。
- • 在挑选排名前1%~10%的个体时，相对效率显著优于其他模型（P < 0.05）。
2. 生物学可解释性
- • 通过后向追踪策略，识别出与LMP显著相关的功能模块（metaterm 8），其富集于“DNA甲基化依赖的异染色质组装”通路。
- • 精确定位两个非编码SNP（chr10:23833431 和 chr4:95182500），分别调控KDM5B和UBE2Q1基因表达，参与骨骼肌发育。
- • 双荧光素酶报告实验验证这两个SNP具有增强子活性，且不同等位基因间活性差异显著（P < 0.001）。
3. 模型鲁棒性与计算效率
- • 在独立测试集上表现稳定，训练时间与rrBLUP等模型相当。
- • 整合功能注释后，模型对显著SNP的富集能力和解释遗传力（heritability）显著提升。
讨论与展望
优势
- • 首次将多组学功能注释系统整合进可解释深度学习框架，用于农业物种基因组选择。
- • 兼顾预测准确性与生物学机制解析，突破传统“黑箱”模型局限。
- • 提供开源工具（GitHub + Docker），便于推广应用于其他物种和性状。
局限性
- • 训练样本量相对较小（1700），可能影响模型泛化能力。
- • 未考虑连锁不平衡（LD）对因果变异识别的影响。
- • 当前反向追踪策略可能遗漏部分重要位点。
未来方向
- • 扩大训练样本和外部验证数据集。
- • 引入LD调整和基因敲除实验验证因果性。
- • 优化反向追踪算法，提升关键SNP/基因识别能力。
后记
Github（https://github.com/mawenlong2016/DeepAnnotation）上用法比较详细，感兴趣的朋友可以去试试，看看在植物上效果如何？
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