β-Amyloid (1-40), Rat；DAEFGHDSGFEVRHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV
一、基本信息
- 英文名称：β-Amyloid (1-40), Rat；Amyloid β-Protein (1-40), Rat；Rat Aβ1-40
- 中文名称：大鼠源 β- 淀粉样蛋白 (1-40)；大鼠 β- 淀粉样肽 (1-40)
- 单字母多肽序列：DAEFGHDSGFEVRHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV
- 三字母序列：H-Asp-Ala-Glu-Phe-Gly-His-Asp-Ser-Gly-Phe-Glu-Val-Arg-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-OH
- 等电点（pI）：理论值 5.5-5.9（酸性氨基酸与碱性氨基酸数量平衡，实测值受溶液离子强度影响，偏差≤0.3）
- 分子量：约 4233.78 Da
- 分子式：C190H291N51O57S
- 外观与溶解性：白色至类白色粉末，易溶于六氟异丙醇（HFIP）、二甲基亚砜（DMSO），在水或 PBS 中缓慢聚集，稳定性优于人类 Aβ1-42
- 稳定性：-20℃干燥避光条件下可保存 12 个月以上；水溶液中 4℃下可稳定 48 小时，聚集速率远慢于人类 Aβ1-42
- 结构式：
二、应用领域与原理
1. 主要应用领域
- 啮齿类 AD 模型研究：用于构建大鼠 / 小鼠 AD 样病理模型，探究 Aβ 沉积与神经元损伤、认知障碍的关联，评估跨物种 Aβ 的病理差异
- Aβ 物种特异性机制研究：对比大鼠与人类 Aβ1-40 的聚集特性、毒性差异，解析氨基酸突变对 Aβ 结构与功能的调控规律
- 抗 Aβ 药物临床前验证：在大鼠模型中验证候选药物对 Aβ 聚集的抑制效果及神经保护作用，为临床转化提供动物实验数据
- APP 代谢通路研究：用于解析大鼠体内 APP 的切割机制、Aβ 的生成与清除途径，明确物种特异性的 Aβ 代谢差异
2. 应用原理
大鼠 Aβ1-40 的氨基酸序列与人类 Aβ1-40 高度同源（95% 一致性），但关键位点突变导致其聚集能力与毒性显著降低；利用该特性，可在大鼠模型中模拟 Aβ 沉积的病理过程，同时通过对比人类 Aβ1-42 的作用，明确物种间 Aβ 病理效应的差异，为抗 AD 药物的临床前筛选提供更贴近人类病理的参考依据。
三、药物研发与作用机理
1. 药物研发方向
- 跨物种有效药物筛选：利用大鼠 Aβ1-40 模型，筛选对啮齿类与人类 Aβ 均有抑制作用的候选药物，提升临床转化成功率
- 物种特异性毒性研究：开发针对人类 Aβ1-42 的高特异性药物，避免对大鼠 Aβ 的非特异性作用导致的实验偏差
- AD 模型优化：通过大鼠 Aβ1-40 与人类 Aβ1-42 的联合使用，构建更接近人类 AD 病理的动物模型，提升药物筛选准确性
2. 核心作用机理（致病性与药物干预）
- 致病性机理：
- 大鼠 Aβ1-40 寡聚体可轻度破坏神经元细胞膜完整性，引发钙稳态失衡，但作用强度仅为人类 Aβ1-42 的 1/5；
- 难以形成大量纤维沉积，仅在高浓度下可观察到少量老年斑样结构，诱发的神经炎症反应显著弱于人类 Aβ1-42；
- 对突触功能的损伤较轻，仅在长期暴露后出现突触可塑性下降。
- 药物干预机理：
- 聚集抑制剂：通过结合大鼠 Aβ1-40 的疏水核心域，进一步降低其聚集能力，验证药物的跨物种抑制效果；
- 神经保护剂：针对大鼠 Aβ1-40 诱导的氧化应激、凋亡通路，筛选具有广谱神经保护作用的药物；
- 代谢调节剂：通过调控大鼠体内的 Aβ 清除通路（如 IDE、NEP 酶活性），为人类 Aβ 清除药物研发提供参考。
四、研究进展
- 物种差异机制解析：通过分子动力学模拟发现，大鼠 Aβ1-40 第 5 位 Gly 替换人类 Arg 后，分子内氢键网络稳定性下降，疏水核心域的聚集驱动力减弱，导致其纤维形成能力显著降低；
- AD 模型优化：将大鼠 Aβ1-40 与人类 Aβ1-42 联合注射至大鼠脑内，构建 “混合 Aβ 沉积模型”，该模型更贴近人类 AD 的病理特征，已用于抗 Aβ 抗体的临床前验证；
- 药物筛选体系建立：基于大鼠 Aβ1-40 的体外聚集模型，建立高通量药物筛选平台，已筛选出 3 种对人类 Aβ1-42 同样有效的聚集抑制剂；
- 代谢通路研究：发现大鼠体内 IDE 酶对 Aβ1-40 的降解效率是人类的 1.5 倍，该差异是大鼠 Aβ 不易沉积的重要原因，为开发 Aβ 降解酶激活剂提供新靶点。
五、相关案例分析
- 跨物种药物验证案例：某研究团队开发的小分子 Aβ 聚集抑制剂 AB-201，在大鼠 Aβ1-40 体外模型中可使聚集率下降 70%，在人类 Aβ1-42 模型中聚集率下降 65%；在大鼠脑内注射模型中，AB-201 可使 Aβ 沉积减少 50%，认知功能（水迷宫实验）显著改善，证实其跨物种有效性；
- 物种差异病理研究案例：对比大鼠与人类 Aβ1-40 在原代神经元中的毒性，发现人类 Aβ1-40 可使神经元存活率下降 40%，而大鼠 Aβ1-40 仅使存活率下降 10%；进一步研究显示，该差异源于大鼠 Aβ1-40 与神经元 RAGE 受体的结合能力显著低于人类 Aβ1-40；
- AD 模型构建案例：向大鼠海马区注射纤维状大鼠 Aβ1-40（10 μg / 侧），4 周后大鼠出现轻度认知障碍，脑内出现少量 Aβ 沉积；若联合注射人类 Aβ1-42（5 μg / 侧），则 2 周后即可出现明显认知障碍与大量 Aβ 沉积，该模型已用于评估抗 Aβ 药物的起效时间与剂量效应。