Nature Immunology | 肿瘤来源支链α-酮酸通过靶向Notch2重编程巨噬细胞介导肿瘤免疫逃逸
摘要
肿瘤细胞的存活与增殖高度依赖支链氨基酸，该类氨基酸可激活 mTORC1 信号通路。但目前学界对其下游分解代谢产物 —— 支链 α- 酮酸（BCKAs）在肿瘤进程中的生物学功能，仍缺乏系统且深入的解析。2026 年 4 月，复旦大学在《Nature Immunology》在线发表研究论文，题为Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity。研究结合临床样本与基因工程小鼠肿瘤模型证实，肿瘤细胞可主动将自身产生的 BCKAs 释放至肿瘤微环境（TME），通过重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）加速肿瘤进展。研究团队借助全基因组 CRISPR 筛选技术，确定 Notch2 为 BCKAs 的直接作用靶点。机制研究表明，BCKAs 能够结合并稳定裂解型 Notch2，进而激活 Notch 信号通路，重塑 TAMs 表型，构建出具有免疫抑制特性的肿瘤微环境。动物实验证实，突变 Notch2 上的 BCKA 结合位点后，该免疫抑制效应可在体内完全消失。该研究最终阐明，BCKAs 可作为功能性信号代谢物，被 Notch2 直接识别并感知，进而介导肿瘤微环境的免疫抑制效应。
一、研究方法
该研究综合运用多种经典科研技术开展试验。研究团队收集临床肿瘤样本，并构建基因工程小鼠肿瘤模型，在体内层面分析BCKAs对肿瘤进展及肿瘤微环境免疫状态的影响；采用全基因组CRISPR筛选技术，精准筛选BCKAs在TAMs中的直接作用分子；结合分子互作检测、位点突变等实验，验证BCKAs与靶蛋白的结合模式及功能关联；同时通过细胞功能实验，分析BCKAs对TAMs表型、信号通路活性以及免疫抑制能力的调控效果。
二、研究结果
（一）肿瘤细胞主动分泌BCKAs并调控TAMs功能
肿瘤细胞可将自身代谢产生的BCKAs主动释放至肿瘤微环境中，微环境内的TAMs能够摄取这类代谢产物。BCKAs进入TAMs后，会对细胞进行代谢与功能重编程，促使TAMs向免疫抑制表型转化，构建具备免疫抑制特征的肿瘤微环境，进而加速肿瘤发展。
模式机理图
（二）Notch2是BCKAs的直接分子靶点
经全基因组CRISPR筛选鉴定，Notch2是TAMs中感知BCKAs的核心受体分子，也是BCKAs发挥生物学功能的直接靶点。体外与体内实验均证实，BCKAs可特异性结合裂解型Notch2蛋白，并提升该蛋白的稳定性。
（三）BCKAs通过激活Notch通路介导免疫抑制
BCKAs与裂解型Notch2结合并使其稳定后，会显著增强Notch信号通路的下游传导效率。持续激活的Notch信号进一步强化TAMs的免疫抑制功能，削弱机体抗肿瘤免疫应答。研究同时证实，对Notch2上BCKAs的结合位点进行突变处理后，BCKAs介导的上述免疫抑制效应在小鼠体内完全消失，直接印证了Notch2在该调控轴中的必要性。
三、讨论
该研究明确了肿瘤代谢产物BCKAs的全新生物学功能，打破了过往仅将BCAAs及其分解产物视为肿瘤营养物质的认知，证实BCKAs是一类具备信号传导功能的代谢物，参与肿瘤与免疫细胞之间的跨界信号交流。 研究阐明了一条完整的肿瘤免疫调控通路：肿瘤细胞高活性的BCAAs分解代谢产生大量BCKAs，BCKAs分泌至肿瘤微环境后作用于TAMs，通过靶向Notch2激活Notch信号，诱导TAMs发挥免疫抑制作用，最终帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。该机制解释了KRAS突变等BCAAs代谢亢进型肿瘤具备较强免疫逃逸能力的分子原因，也揭示了BCATs高表达肿瘤患者预后较差的潜在免疫学机制。 从临床转化角度而言，该研究发现的BCKAs-Notch2调控轴，为肿瘤免疫治疗提供了全新的干预靶点。未来可围绕阻断BCKAs生成、抑制BCKAs与Notch2结合、下调TAMs内Notch2信号活性等方向开发靶向药物，联合传统免疫治疗手段，改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，提升抗肿瘤治疗效果。 同时，该研究仍存在可拓展方向。目前实验主要依托临床样本与小鼠模型开展，后续还需在更多肿瘤类型中验证该机制的普适性；此外，BCKAs调控Notch2稳定性的精细分子机制、不同亚型BCKAs的功能差异等问题，也有待进一步深入探索。
四、结论
综上，该研究证实肿瘤来源的支链α-酮酸可作为信号代谢物，以Notch2为直接靶点激活TAMs中的Notch信号通路，重编程巨噬细胞并构建免疫抑制性肿瘤微环境，介导肿瘤免疫逃逸。该成果完善了肿瘤代谢与肿瘤免疫交叉领域的理论体系，为恶性肿瘤的机制研究与新型治疗策略研发提供了重要参考。