一文读懂铜死亡！从铜代谢到癌症治疗，核心逻辑不迷路

你知道吗？我们体内不可或缺的微量元素 —— 铜，居然藏着抗癌的关键密码！

一、铜：不只是金属，更是生命“助手”

铜可是我们身体里不可或缺的过渡金属！具有氧化还原特性，在线粒体呼吸、抗氧化防御和生物化合物合成中，靠提供或接收电子成为许多酶的“得力助手” [1]。

为维持其生物活性并防止毒性，机体形成了一套精密的铜稳态调控系统：

1. 吸收：膳食中的铜（主要为Cu2+）在十二指肠经还原酶（如STEAP）还原为Cu+后，由高亲和力转运蛋白CTR1介导进入肠上皮细胞。
2. 运输与分布：铜在血液中主要与铜蓝蛋白等载体结合运输至全身各组织，尤其是肝脏这一铜储存和代谢的中心器官。
3. 排泄：过量的铜主要通过肝脏经胆汁途径排出体外，此过程依赖于ATP酶 [2]。

二、铜在癌症中的“双面角色”

铜在肿瘤的发生、发展与治疗中扮演着矛盾的角色，使其成为干预的“关键节点”。

1. 促肿瘤作用[2]

铜可作为信号分子，直接或间接促进肿瘤进展：

• 促进增殖：直接结合并激活MEK1、PI3K等激酶，驱动促增殖信号通路。
• 诱导血管生成：通过激活NF-κB和稳定HIF-1α，上调血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子。
• 调控转移：参与调节赖氨酰氧化酶（LOX）家族活性，影响细胞外基质重塑和转移前微环境形成。

2. 抗癌治疗潜力[2]

利用癌细胞对铜稳态的依赖性，可设计干预策略：

1. 铜剥夺疗法：使用铜螯合剂（如四硫钼酸铵）降低全身或局部铜水平，抑制肿瘤生长。
2. 铜超载疗法：使用铜离子载体（如Elesclomol）将铜特异性输送至癌细胞，诱导毒性。
3. 诊断应用：放射性同位素⁶⁴Cu可用于正电子发射断层扫描（PET），实现对肿瘤的高灵敏度成像。

三、 铜死亡：当铜“过量”成为杀手

细胞对铜离子浓度极为敏感，只有在极窄的浓度范围内才能保持高生物活性，一旦细胞内铜积累，就会引发氧化应激、扰乱细胞功能，所以铜稳态一直被严格调控。

Tsvetkov 等人首次定义“铜死亡（cuproptosis）”，它依赖细胞内铜积累，是区别于其他已知形式的独特非凋亡细胞死亡途径，即铜离子的过度积累导致硫辛酰化蛋白异常聚集，干扰线粒体呼吸相关的铁硫簇蛋白，引起蛋白质毒性应激反应，最终导致细胞死亡 [3]。

核心机制通路如下：

1. 铜的积累：外源性铜离子载体（如Elesclomol）或内源性铜输入增加（如SLC31A1过表达）、输出减少（如ATP7B功能障碍），导致细胞内（尤其是线粒体内）游离铜水平异常升高。
2. 关键靶点与事件：

• FDX1的核心作用：还原酶FDX1扮演双重角色。首先，它将Cu2+还原为更具反应活性的Cu+；其次，它是线粒体蛋白质脂酰化修饰的关键上游调节剂。
• 蛋白毒性聚集：Cu+直接与三羧酸（TCA）循环中已脂酰化的酶蛋白（DLAT）结合，导致这些蛋白发生异常寡聚化和不溶性聚集。
• 线粒体功能崩溃：异常蛋白聚集干扰线粒体呼吸链复合物的功能，并伴随铁硫簇蛋白的丢失，最终引发强烈的线粒体蛋白毒性应激和能量危机。

3.细胞死亡：上述过程不可逆地破坏线粒体完整性及功能，最终导致细胞死亡。该过程对线粒体呼吸活跃的细胞（如某些类型的癌细胞）尤为敏感。

遗传学证据支持：过表达铜输入蛋白SLC31A1或敲除铜输出蛋白ATP7B（威尔逊病模型）的细胞，均显示出对铜离子载体或生理浓度铜的敏感性显著增加。

四. 靶向铜死亡的潜在癌症治疗策略

基于上述机制，研究者正在开发多种治疗策略：

• 直接诱导铜死亡：

1. 铜离子载体疗法：Elesclomol-Cu复合物在线粒体呼吸活跃的癌细胞中高效积累铜，选择性诱导铜死亡。
2. 老药新用：Disulfiram在体内与铜形成毒性复合物，能选择性清除高表达乙醛脱氢酶（ALDH）的肿瘤干细胞，其作用机制与诱导铜死亡及蛋白毒性密切相关。

• 联合治疗增效：

鉴于铜死亡独立于传统凋亡通路，将其与常规化疗、靶向治疗或免疫治疗联用，有望克服耐药性，提高疗效。

• 高通量药物发现：

铜死亡化合物库：132 种靶向铜死亡相关靶点及通路的化合物集合，用于高通量筛选和高内涵筛选，是筛选 cuproposis 新抑制剂或诱导剂的有用工具，也是研究癌症、风湿类风湿性关节炎等相关疾病药物的有用工具。

参考文献

1. Festa RA, et al. Copper: an essential metal in biology. Current Biology. 2011 Nov 8;21(21):R877-83.
2. Mao L, et al. Cuproptosis: mechanisms and nanotherapeutic strategies in cancer and beyond. Chemical Society Reviews. 2025.
3. Tsvetkov P, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022 Mar 18;375(6586):1254-61.
4. Li SR, et al. Cuproptosis: lipoylated TCA cycle proteins-mediated novel cell death pathway. Signal transduction and targeted therapy. 2022 May 13;7(1):158.
5. Chen L, et al. Copper homeostasis and cuproptosis in health and disease. Signal transduction and targeted therapy. 2022 Nov 23;7(1):378.

数据来自于公开发表的文献，仅供参考