AbMole 小讲堂丨LDN-193189：BMP受体抑制剂，在骨形态发生蛋白信号与干细胞分化研究中的应用

骨形态发生蛋白（BMP）信号通路是调控胚胎发育、组织修复和干细胞命运决定的关键通路，其过度激活与骨异位钙化、纤维化及某些肿瘤的发生发展密切相关。LDN-193189（DM-3189，AbMole，M1873）是一种选择性BMP I型受体抑制剂，其对ALK2（BMPR-I）和ALK3（BMPR-IA）的IC₅₀分别为5 nM和30 nM，而对ALK4（ActR-IB）、ALK5（TβR-I）等TGF-β家族其他受体的抑制活性低100倍以上[1]。LDN-193189（CAS No.：1062368-24-4）能通过与受体激酶结构域的ATP结合口袋竞争性结合，抑制Smad1/5/8的磷酸化及下游靶基因（如Id1、Id2、Id3）的表达[1]。

在干细胞分化的研究中，LDN-193189能用于成骨分化、滋养层分化等多个分化方向的调节，并在多种细胞分化模型中得到验证。在C2C12成肌细胞中，100–500 nM 的LDN-193189可阻断BMP-2诱导的成骨分化，恢复肌管形成能力；而在小鼠胚胎干细胞中，LDN-193189（200 nM）的处理能抑制BMP-4 诱导的滋养层分化，维持多能性标志物Oct4和Sox2的表达[2]。LDN-193189（100–250 nM）在人间充质干细胞中，能抑制成骨分化并促进成脂或成软骨分化方向的转换，提示BMP信号在谱系选择中的决定性作用[3]。动物实验中，LDN-193189（DM-3189）在小鼠进行性骨化性纤维发育不良（FOP）模型中通过腹腔注射（3 mg/kg，每日一次）能显著抑制异位骨化灶的形成；LDN-193189（DM-3189）在肺动脉高压模型中（灌胃给药5 mg/kg，每日两次）能减轻肺血管重塑和右心室肥厚[4]。LDN-193189（CAS No.：1062368-24-4）还被广泛应用于诱导多能干细胞（iPSC）向神经外胚层或中内胚层的定向分化方案中，通过抑制内源性BMP信号维持神经前体细胞的自我更新能力[5]。

参考文献及鸣谢

[1] Cuny, G. D.; Yu, P. B.; Laha, J. K.; et al. Structure-activity relationship study of bone morphogenetic protein (BMP) signaling inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18 (15), 4388–4392.

[2] Yu, P. B.; Deng, D. Y.; Lai, C. S.; et al. BMP type I receptor inhibition reduces heterotopic ossification. Nature Medicine 2008, 14 (12), 1363–1369.

[3] Hao, J.; Daley, G. Q.; Hong, C. C. H. Exploring the differentiation and development of the human nephron with hPSCs. Nature Protocols 2018, 13 (7), 1591–1613.

[4] Hiepen, C.; Jatzlau, J.; Hilbig, H.; et al. BMP signaling in the skeleton and the kidney: a shared gatekeeper of tissue homeostasis. Cellular and Molecular Life Sciences 2020, 77 (14), 2749–2766.

[5] Chambers, S. M.; Fasano, C. A.; Papapetrou, E. P.; et al. Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling. Nature Biotechnology 2009, 27 (3), 275–280.