虚拟细胞：结构-动力学解耦范式
摘要
虚拟细胞建模的核心任务是预测未知基因扰动、药物组合作用下的单细胞转录应答。生物网络可提供基因关联先验，但现有基于图的模型统一使用同１套网络构建基因表征、介导基因互作，将稳定关联默认为扰动应答通路。基因本体（GO）、对照共表达网络编码的是稳态关联，无法表征特定干预下转录变化的方向与幅度。为此本文提出GeneGeoFlow模型，以基因几何为条件构建对照锚定残差流，学习特异性干预应答。GeneGeoFlow从GO、对照共表达两类网络提取多尺度谱坐标；设计扰动门控模块筛选适配的结构尺度与网络来源，生成专属基因几何。该几何特征作为残差流的条件输入，无需沿图显式传播靶标信号。训练采用条件最优传输匹配无配对对照、扰动细胞群体，并设计德尔塔相关损失对齐预测与真实整体表达偏移。在Norman加性基准测试中，本模型皮尔德尔塔相关系数达0.8979；ComboSciPlex数据集5组留存药物组合测试集得分0.9088。结果证明：扰动适配基因几何是高效结构先验，可区分稳态基因关联与扰动应答传播过程。
#虚拟细胞 #扰动预测 #流匹配 #基因几何 #图谱嵌入 #最优传输 #单细胞转录 #基因本体 #共表达网络
方法
图1GeneGeoFlow整体流程
(A) 条件最优传输：匹配无配对对照细胞、扰动细胞，生成训练插值端点；
(B) 扰动条件基因几何构建：GO、共表达（CE）图分别经谱编码器 (SPE) 提取多尺度特征，谱尺度路由(SSR)、图源路由(GSR)动态筛选特征融合，生成基因几何嵌入；
(C) 对照锚定残差路径：插值生成0~1时间步中间细胞状态xt；
(D) 基因专属速度场：局部投影融合细胞、扰动、几何特征，多层FiLM残差网络输出每个基因的表达变化速度；
(E) 预测流程：积分速度场，从对照细胞生成扰动群体；示例药物组合为帕诺他汀+SRT1720，整体皮尔德尔塔系数0.9661。
实验
实验设置
表1 Norman数据集加性扰动方案各模型指标
表2 Norman数据集单基因、双基因扰动严格留存实验指标
Norman数据集定量结果
图2消融实验对照，分离基因几何、扰动条件、显式图传播各自贡献
(a) 5折实验各模型皮尔德尔塔散点：空心点为单折结果，实心菱形为5折均值；对比无图基线、随机基因ID、打乱坐标、完整GeneGeoFlow；
(b) 各组平均MSE柱状对比；
(c) 静态几何vs扰动自适应几何每折性能差值；
(d) GeneGeoFlow-Prop（显式传播）与标准模型差值，分别为Norman、ComboSciPlex数据集均值。
ComboSciPlex药物组合数据集结果
表3 ComboSciPlex药物组合数据集各模型评估指标
表4 留存扰动群体分布保真指标
MMD越低、方差相关越高效果越好
图3 Norman数据集第1折3组典型扰动群体分布定性对比
(a) ZBTB10+PTPN12；
(b) BAK1单扰动；
(c) DUSP9+PRTG；
蓝色 =真实细胞分布，绿色 =GeneGeoFlow预测群体，橙色 =无图基线预测群体；轮廓为细胞密度等值线，放大标记为群体中心。
详细总结
思维导图
基础信息总览
完整训练与推理流水线
参考
Control-Anchored Residual Flow Matching Conditioned on Gene Geometry for Virtual Cell Perturbation Modeling
https://doi.org/10.48550/arXiv.2608.06824
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