肿瘤坏死因子超家族受体TWEAKR

肿瘤坏死因子受体超家族成员12A（TNFRSF12A），又称为成纤维细胞生长因子诱导的早期反应蛋白14（FN14），TWEAKR或CD266，是TNFSF12/TWEAK受体。是某些细胞类型的弱凋亡诱导剂。促进血管生成和内皮细胞的增殖。可能调节细胞对基质蛋白的粘附。TWEAK/Fn14信号轴在肿瘤进展中起着关键作用，通过促进细胞存活、血管生成和免疫逃逸。

（数据来源 Wang S, et al. Stem Cell Res Ther. 2022）

TWEAKR的表达分布

TWEAKR在内皮细胞、平滑肌细胞、上皮细胞、成纤维细胞以及多种免疫细胞上均有表达。在多种实体瘤（如乳腺癌、脑胶质瘤、胰腺癌）、纤维化疾病（肝、肾、肺纤维化）以及动脉粥样硬化等慢性炎症病变组织中，TWEAKR的表达水平显著升高。

（数据来源 uniprot）

TWEAKR的结构

TWEAKR是一种I型跨膜蛋白，尺寸极小，其前体蛋白仅有129个氨基酸，经信号肽酶加工后，成熟形式仅含102个氨基酸，是已知最小的TNFR超家族成员。胞外区包含6个保守的半胱氨酸残基，形成典型的TNFR样结构域，负责特异性结合配体TWEAK。胞内区较短，缺乏固有的酶活性，包含单一的TNFR关联因子（TRAF）共识结合基序，是招募下游衔接蛋白（如TRAF家族蛋白）所必需的，从而启动信号转导。

（数据来源uniprot）

TWEAKR的信号通路和调控

配体TWEAK的结合引起受体TWEAKR三聚化，进而通过胞内区招募TRAF1、TRAF2、TRAF3和TRAF5等衔接蛋白，激活多条关键信号通路。

经典NF-κB通路：由cIAP1/2介导的RIP1泛素化触发，主要驱动促生存、促增殖和炎症基因表达。

Notch信号通路：可被TWEAK激活的NF-κB进一步诱导，在特定细胞（如肌肉卫星细胞、胰腺祖细胞）命运决定中起关键作用。

MAPK信号通路：通过MKKKs激活，导致AP-1转录因子的激活，从而驱动基因表达。激活的基因导致卫星细胞增殖增加和分化减少，以及红系祖细胞增殖和分化减少。

（数据来源 Wang S, et al. Stem Cell Res Ther. 2022）

TWEAKR在癌症中的作用

TWEAK/FN14是一个多功能促癌信号枢纽，通过直接激活癌细胞内的NF-κB等关键通路，驱动其增殖、侵袭、转移及抵抗凋亡。该信号轴还能重塑肿瘤微环境，通过诱导纤维化、血管生成和免疫抑制，为肿瘤生长创造条件。

肿瘤微环境中释放的TWEAK主要由巨噬细胞释放，信号由肿瘤龛中的恶性胆管细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）表达的Fn14，通过NF-κB通路发挥作用。在TWEAK刺激下，在TWEAK刺激下，CCA细胞产生MCP-1，促进循环单核细胞的募集，并产生其他因子，将单核细胞极化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表型。另一方面，受TWEAK刺激的CAFs开始增殖并分泌细胞外基质（ECM）成分。一旦形成TAM表型，巨噬细胞自身也会产生MCP-1，进一步增强单核细胞的趋化作用。此外，TAMs可能会影响肿瘤微环境中的多种促侵袭功能，包括肿瘤细胞增殖和化疗耐药性、血管生成和免疫逃逸。

（数据来源 Zaitseva O, et al.Front Pharmacol. 2022）

TWEAKR的靶向治疗

Enavatuzumab（PDL192）是一种靶向TWEAKR的单克隆抗体，单抗通过与Fn14结合，破坏这一信号通路，直接抑制肿瘤生长和存活。Enavatuzumab与Fn14受体的结合触发了多种细胞反应，包括癌细胞内的细胞凋亡，即程序性细胞死亡，从而阻止其继续增殖。

（数据来源Patricia A C, et al.Clin Cancer Res. 2010）

除了直接杀伤肿瘤细胞外，Enavatuzumab还通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）增强机体的免疫反应。在此过程中，自然杀伤（NK）细胞等免疫效应细胞识别并摧毁抗体结合的肿瘤细胞，增强免疫系统靶向和清除癌细胞的能力。这种直接靶向肿瘤细胞和激活免疫系统的双重作用使Enavatuzumab成为精准肿瘤学中的有力工具。

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