AbMole丨VcMMAE：从CD20到HER2，赋能多靶点ADC开发的通用平台

VcMMAE（MC-VC-PAB-MMAE，AbMole，M9216）是抗体偶联物（ADC）研究中的关键组件，由微管抑制剂MMAE（单甲基奥瑞他汀E，Monomethyl auristatin E，AbMole，M3741）与缬氨酸-瓜氨酸（Vc）连接子构成。VcMMAE（MC-VC-PAB-MMAE）可与人源化单抗进行连接，这种设计使其能够通过抗体靶向递送系统精准作用于目标细胞。其核心作用机制在于：当抗体与靶细胞表面特定抗原结合后，整个复合物被内吞进入细胞，在溶酶体环境中，组织蛋白酶特异性裂解Vc二肽连接子，释放出游离的MMAE。MMAE通过与微管蛋白结合，直接抑制微管聚合过程，导致细胞有丝分裂阻滞于G2/M期，最终诱导细胞凋亡。VcMMAE作为一种 ”弹头” 可与多种人源化单抗组成ADC，并在细胞和动物实验中，展现出靶向性。例如，针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的PSMA-1-VcMMAE对PSMA阳性PC3pip细胞的杀伤效力是阴性PC3flu细胞的48倍[1]。类似地，抗CD20的Rituximab（利妥昔单抗）-vcMMAE仅对CD20阳性B细胞系（如Karpas 299）表现出强效抑制，而对阴性细胞影响较小[2]。OFA-vcMMAE是由VcMMAE（MMAE Vc linker）与Ofatumumab（奥法木单抗）连接后形成的，它对不同亚型的CD20阳性淋巴瘤细胞具有显著杀伤效果，IC50值范围为5 pg/mL至4.1 ng/mL[3]。Herceptin-vcMMAE则是由抗HER2抗体Trastuzumab（曲妥珠单抗）与vcMMAE（CAS No.：646502-53-6）偶联形成。Herceptin-vcMMAE在HER2高表达细胞系（如N87、SK-BR-3、ZR-75-1）中，表现出显著的细胞毒性。例如，在SK-BR-3细胞中，7 nM浓度的Herceptin-vcMMAE即可使细胞活力降低30%，IC50测试结果为80.2 nM。由VcMMAE（MC-Val-Cit-PAB-MMAE）组成的ADC在动物实验中也展现出显著的肿瘤抑制效果或靶向性：在N87（HER2高表达）和GFP-MCF7（HER2低表达）异种移植小鼠模型中，Herceptin-vcMMAE的血浆和肿瘤药代动力学显示，其分布与HER2表达水平相关。例如，肿瘤中游离MMAE的浓度与HER2表达呈正相关[4]。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。

AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。

*本文所述产品仅供科研使用

参考文献与鸣谢

[1] Wang, X.; Shirke, A.; Walker, E.; et al. Small Molecule-Based Prodrug Targeting Prostate Specific Membrane Antigen for the Treatment of Prostate Cancer. Cancers2021, 13 (3).

[2] Kernan, D. L.; Wen, A. M.; Pitek, A. S.; et al. Featured Article: Delivery of chemotherapeutic vcMMAE using tobacco mosaic virus nanoparticles. Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.)2017, 242 (14), 1405-1411.

[3] Pan, L.; Zhao, W.; Lai, J.; et al. Sortase A-Generated Highly Potent Anti-CD20-MMAE Conjugates for Efficient Elimination of B-Lineage Lymphomas. Small (Weinheim an der Bergstrasse, Germany)2017, 13 (6).

[4] Bussing, D.; Sharma, S.; Li, Z.; et al. Quantitative Evaluation of the Effect of Antigen Expression Level on Antibody-Drug Conjugate Exposure in Solid Tumor. The AAPS journal2021, 23 (3), 56.