心肌梗死（MI）后心肌能量代谢紊乱是导致心功能恶化的重要机制之一。糖原作为心脏中重要的能量储备形式，其在缺血条件下的代谢调控机制尚未完全明确。肌肉糖原磷酸化酶（PYGM）是糖原分解的关键限速酶，以往研究多集中于其在骨骼肌代谢疾病中的作用，而其在心肌梗死中的功能及机制仍属未知。
2025年，广东医科大学心血管代谢病创新中心/附属东莞松山湖中心医院/温州医科大学以及广东医科大学附属医院等多单位合作在European Heart Journal（IF=37.6）上发表题为“PYGM Protects Against Myocardial Infarction by Enhancing Glycogenolysis and Facilitating Autophagic Flux”的研究论文。该研究首次揭示PYGM在心肌梗死中表达下降，其缺失会加重心脏损伤，而外源性补充PYGM则可通过促进糖原分解、激活自噬流显著改善心功能，为心梗治疗提供新靶点。
研究材料
在这项研究中，研究人员构建了多种基因修饰小鼠模型，包括：PYGM全身性敲除小鼠（PYGM⁻/⁻，由赛业生物构建并提供）,心肌细胞特异性PYGM敲低小鼠（通过AAV9-cTNT-shPYGM注射）心肌细胞特异性自噬相关基因ATG5敲除小鼠（ATG5 flox/flox-Myh6-Cre）此外，还使用了原代大鼠心室肌细胞（NRVMs）、人心梗组织样本及多种分子生物学工具。
研究方法
研究人员采用多项技术，包括蛋白质组学与生物信息学分析，糖原含量测定（PAS染色与生化试剂盒），自噬流检测（mRFP-GFP-LC3报告系统）超声心动图评估心功能等。
研究结果
- PYGM在心肌梗死中表达下降且与心功能负相关
临床样本显示，心梗患者血清及心脏组织中PYGM水平显著降低，且与心肌损伤标志物（cTnI、CK-MB等）呈负相关。小鼠心梗模型中也观察到类似现象，提示PYGM可能具有保护作用。
图1：心肌梗死患者的PYGM降低并与心功能呈负相关。
- PYGM缺失加重心梗后心脏损伤
赛业生物提供的PYGM敲除小鼠在心梗后表现出更严重的心功能不全、心肌纤维化、细胞凋亡和糖原积聚，而心脏特异性敲低PYGM同样加剧损伤，证实PYGM在心梗中的保护作用。
图2：PYGM缺乏加重了小鼠心肌梗死引起的左心室功能障碍、心肌细胞肥大和心脏纤维化。
- PYGM通过增强糖原分解改善心肌能量与氧化还原稳态
机制研究表明，PYGM作为糖原分解的关键限速酶，可显著激活糖酵解和磷酸戊糖途径（PPP），提高心肌细胞内ATP和NADPH水平，有效减轻缺血导致的氧化应激，从而改善心肌能量代谢并抑制损伤。
图3：PYGM激活戊糖磷酸途径（PPP）以维持氧化还原稳态。
- PYGM通过调控Thbs1/AKT/GSK3β信号通路促进自噬流
研究进一步发现，PYGM可通过抑制血栓反应蛋白1（Thbs1）的表达，激活AKT/GSK3β信号通路，进而促进自噬流的顺利进行，减轻心梗后自噬阻滞引起的心肌细胞损伤，发挥心脏保护作用。
图4：PYGM通过激活akt /GSK3β信号通路和抑制nrvm中的Thbs1促进自噬。
研究结论
本研究首次阐明PYGM在心肌梗死中通过双重机制——促进糖原分解与改善自噬流——发挥心脏保护作用。赛业生物提供的PYGM基因敲除小鼠为机制验证提供了关键工具。研究不仅深化了对心肌能量代谢障碍的理解，也为临床开发PYGM激动剂作为心梗治疗新策略提供了坚实依据。
本文摘自：https://www.cyagen.cn/articles/AE002576