血管生成调控靶点TNC

TNC（Tenascin）是一种富含细胞基质的糖蛋白，细胞外基质蛋白在发育过程中参与引导神经元和轴突迁移，也与突触可塑性及神经元再生相关。它能促进在星形胶质细胞单层上生长的皮质神经元的神经突生长。该蛋白是整合素α-8/β-1、α-9/β-1、α-V/β-3和α-V/β-6的配体。在肿瘤中，它通过促进内皮细胞的伸长、迁移和出芽来刺激血管生成。TNC是心血管疾病患者的诊断或预后辅助生物标志物，它在动脉粥样硬化中发挥重要作用。

TNC的表达分布

TNC主要表达在平滑肌细胞，壁细胞，分泌细胞，神经胶质细胞，基底细胞，分泌腺支持细胞中。

（数据来源 uniprot）

TNC的结构和其受体

TNC是一种分泌型蛋白，由2201个氨基酸组成，从N端至C端依次包含：腱生蛋白组装结构域（TA）、表皮生长因子样（EGF -L）重复序列、纤连蛋白III型（FNIII）结构域及纤维蛋白原球蛋白（FG）结构域。FNIII结构域由8个固定FNIII结构域和9个可变FNIII结构域组成。

TNC通过与多个基因结合并相互作用，具有多种生物学功能。热休克蛋白33（HSP33）负责细胞内TNC的积累。TNC的EGF样重复结构域可调节细胞黏附和细胞运动，是成纤维细胞、神经元和神经胶质细胞的抗黏附区域。该结构域还在发育过程中调节神经元迁移和轴突寻路。由于纤连蛋白III型（FNIII）样重复序列的选择性剪接，TNC有许多具有不同功能和大小的异构体。

（数据来源Chen W, et al. Int J Biol Sci. 2024）

（数据来源 Alphafold）

TNC在血管调控中的作用

TNC与各种细胞表面受体和细胞外基质成分的相互作用。通过整合素、TLR4和Wnt受体向细胞内效应物（如MAPK）传递信号，从而导致基因转录的变化，进而引起与增殖、黏附和细胞存活/凋亡反应相关的蛋白质表达的改变。

TN-C对淋巴管内皮细胞中与核分裂、细胞分裂和细胞迁移相关的基因表现出适度的下调，这表明其对这些细胞过程具有抑制作用。TN-C是神经炎症级联反应和由此导致的中风病理过程的重要诱导因子。在蛛网膜下腔出血后，它在脑动脉和包括星形胶质细胞、神经元和脑毛细血管内皮细胞在内的脑组织中表达上调。TN-C在调节血管生成、内皮细胞功能和发育方面发挥着重要作用。

TNC的不同结构域或异构体可能发挥促动脉粥样硬化或抗动脉粥样硬化的不同甚至相反的作用。许多TNC域/亚型会促进动脉粥样硬化的形成，例如A1域、A2域、EGF相似域、FBG域以及TnfnIII 1-5域。TNC不仅刺激了促炎性细胞因子的表达，如IL-6、IL-8和TNFα，还刺激了抗炎性细胞因子的表达，如IL-4和IL-13，这表明TNC具有促炎和抗炎的双重作用。来自骨髓和全身的TNC具有抗动脉粥样硬化的活性，而来自巨噬细胞、血小板和平滑肌细胞的TNC则会促进动脉粥样硬化的形成。

（数据来源 Aithabathula RV, et al. Antioxidants (Basel). 2025）

TNC的靶向治疗

针对TNC的结构域的单克隆抗体有许多在临床前和临床研究，TNC（尤其是其C端结构域TNC-C）在斑块活跃区域高度富集，而在正常组织中几乎不表达，这为实现精准的靶向给药提供了方向。

（数据来源Chen W, et al. Int J Biol Sci. 2024）

Tenatumomab（ST2146）是一种靶向TNC的单克隆抗体，但是该药物进入肿瘤病灶的量极低，该临床试验最终被终止。试验结果表明，个体间反应存在很大差异，可能包括产生抗药物抗体（ADA）。随后通过将三个螯合剂部分与ST2146进行连接，生成了改进版本的ST2146，其中 ST2146 - DOTA（ST8198AA1）效果最佳，免疫反应率超过50%，随后用111I进行放射性标记，并用于治疗前成像和剂量测定，放射性标记效率达到77.0%，但未提供关于抗肿瘤效果的信息。

TNC靶向治疗还可与抗炎、降脂或促修复药物（如他汀、IL-2）结合。针对TNC的大多数重组全人源化单链scFv抗体“F16”和“P12”（分别识别TNC的FNIII-A1和FNIII-D）经过了工程改造，并显著提高了对TNC的结合能力。将它们与IL2融合形成免疫细胞因子F16-IL2后，发现其在乳腺MDA-MB231肿瘤移植模型中的富集现象。F16-IL2可能通过增强免疫细胞（特别是自然杀伤细胞（NK））的募集和浸润来发挥抗肿瘤作用，这表明TNC是IL2的理想肿瘤递送靶点。

（数据来源 Dhaouadi S, et al. Matrix Biol. 2024）

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