生信复现素材：Science子刊演示单细胞在分娩机制研究中的多组学整合方案
在漫长的孕期即将结束时，究竟是什么信号触发了分娩的开关？是母亲的身体做好了准备，还是胎儿发出了“想要出生”的指令。
2024年1月10日，《Science Translational Medicine》杂志发表了由Nardhy Gomez-Lopez和Roberto Romero团队的研究成果，他们利用单细胞转录组测序技术，揭示了人类胎盘在分娩过程中母胎之间的细胞通讯机制，并发现了预测早产的非侵入性生物标志物。
今天我们就来拆解一下这篇文章：Deciphering maternal-fetal cross-talk in the human placenta during parturition using single-cell RNA sequencing。
研究概述
分娩是一个由母体和胎儿共同参与的生理过程，涉及免疫、生化及内分泌通路的协同激活。尽管已知分娩伴随着生理性炎症，但母胎界面不同细胞类型如何通过相互作用启动这一过程尚不明确。本研究通过构建人类胎盘分娩前后的单细胞图谱，鉴定出受分娩影响最显著的细胞群为胎儿基质细胞、母亲蜕膜细胞以及母胎来源的髓系细胞。研究进一步发现，这些特定细胞的转录特征基因可以进入母体血液循环，为临床非侵入性预测自发性早产提供了可能。
实验设计
研究人员收集了42例足月分娩女性的组织样本，包括绒毛膜羊膜（CAM）和含有基底板的胎盘绒毛（BPPV），其中24例为自发分娩，18例为无产兆剖宫产。实验通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）对细胞进行分析，并结合母婴基因分型技术来准确判定每个细胞的母亲或胎儿来源。随后，研究团队将单细胞数据与多个已发表的母体外周血体转录组数据集进行了整合分析，涵盖了正常妊娠轨迹及不同类型的自发性早产案例。
研究结果
图 1：研究建立了涵盖33个细胞簇的单细胞图谱，并利用基因分型明确了免疫细胞和非免疫细胞的母胎来源。
图 2：分娩过程诱导了显著的细胞特异性转录组变动，其中绒毛膜羊膜中的胎儿基质细胞和胎盘中的母体单核细胞表现最为活跃。
图 3：在绒毛膜羊膜中，胎儿基质细胞是细胞通讯网络的核心发送者，通过胶原蛋白和CXCL通路与母亲蜕膜细胞进行跨空间对话。
图 4：胎盘基底板的细胞互动则由胎儿巨噬细胞主导，涉及TNF和Galectin等炎症调节通路。
图 5：胎盘细胞群的特征基因在母体血液中具有特定的表达轨迹，能够反映不同孕周的生理变化。
图 6：批量数据分析证实，分娩时胎盘组织的单细胞特征变化与母体外周血白细胞的转录谱变动高度相关。
图 7：足月分娩的细胞转录特征与自发性早产（无论是否合并宫内炎症）的组织特征呈现出部分重叠。
图 8：通过受试者工作特征曲线分析证实，母亲蜕膜-1和胎儿基质-1细胞的特征基因对sPTL和PPROM具有预测价值。
数据分析
生信分析
该研究涉及的组学技术包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）、批量转录组测序（Bulk RNA-seq）以及母婴基因分型。
分析流程
生信分析首先使用Salmon或Cell Ranger对原始测序数据进行定量，并通过Souporcell工具根据遗传多态性将细胞分配至母亲或胎儿来源。接着采用Seurat进行数据标准化、整合及聚类分析，并利用CellChat推断细胞间的通讯强度与信号通路。对于临床预测部分，研究者建立了伪批量转录组数据，通过主成分分析（PCA）和特征基因集富集评估组织信号在血液中的可检测性。
统计分析
作者使用双侧Fisher确切检验比较各组间细胞比例的差异，并应用Mann-Whitney U检验分析非正态分布的连续临床变量。相关性评价采用Spearman相关系数，所有差异表达分析均通过Benjamini-Hochberg方法进行多重假设检验校正。预测模型的评估则主要依赖ROC曲线及其曲线下总面积（AUC）。
总结
研究意义
这项研究不仅细化了人类分娩时母胎界面的细胞交互图谱，还揭示了胎儿基质细胞在触发分娩机制中此前被低估的作用。研究成功证明了，通过监测母体血液中特定细胞类型的转录特征，可以在临床症状出现前数周识别早产风险，这对开发非侵入性筛查工具具有重要价值。
文章复现
这篇文章的原始数据和生信分析代码都公开了，非常全面。
原始数据：phs001886.v5.p1存放在dbGaP数据库中。
分析代码：
•https://github.com/piquelab/Parturition_paper
•https://zenodo.org/record/10279145
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