用基因组语言模型探索微生物暗物质

问：是什么吸引您研究极端环境中的微生物，研究它们面临哪些挑战？

答：极端环境是寻找有趣生物学现象的绝佳地点。我从小想成为宇航员，而最接近天体生物学的研究就是探索地球上的极端环境。在这些环境中唯一能生存的生物就是微生物。在我参与的一次墨西哥海岸采样考察中，我们在约2公里深的水下发现了一片色彩斑斓的微生物席，那里的细菌通过呼吸硫而非氧气来繁衍生息。然而，我希望研究的这些微生物中，没有一个能在实验室中培养出来。

研究微生物最大的挑战在于，它们中的大多数都无法被培养。这意味着研究它们生物学的唯一途径是通过一种称为宏基因组学的方法。我最近的工作是进行基因组语言建模。我们希望能开发出一个计算系统，从而仅利用序列数据，尽可能多地在计算机中“原位”探究这些生物体。

从技术上讲，基因组语言模型就是一种大型语言模型，只不过它的语言是DNA，而非人类语言。它的训练方式类似，只是使用的是生物语言而非英语或法语。如果我们的目标是学习生物学的语言，那么就应该充分利用微生物基因组的多样性。尽管我们已经拥有大量数据，并且随着更多样本的出现，数据还在增加，但我们对微生物多样性的探索仍只是触及了皮毛。

问：鉴于微生物的多样性以及我们对它们的了解如此之少，利用基因组语言模型在计算机中研究微生物，将如何增进我们对微生物基因组的理解？

答：一个基因组由数百万个字母组成。人类不可能直接通过观察来理解它。但我们可以编写程序，让机器将数据分割成有用的片段。这大致就是处理单个基因组时的生物信息学方法。但是，如果观察一克土壤，其中可能包含数千个独特的基因组，数据量就太大了——必须由人和计算机共同协作才能处理这些数据。

在我的博士和硕士研究期间，我们不断发现新的基因组和新的谱系，它们与任何已表征或在实验室中培养过的生物都截然不同。我们当时称它们为“微生物暗物质”。当存在大量未知事物时，机器学习就能派上大用场，因为我们只是在寻找模式——但这并非最终目标。我们希望做的是将这些模式映射到每个基因组、每个微生物、每个生命个体之间的进化关系上。

过去，我们常将蛋白质视为独立的实体——这能让我们获得相当程度的信息，因为蛋白质通过同源性相互关联，因此在进化上相关的蛋白质可能具有相似的功能。但微生物学告诉我们，蛋白质是由基因组编码的，而该蛋白质所处的环境——即其前后区域——在进化上是保守的，尤其是在存在功能耦合的情况下。这完全合理，因为当三个蛋白质需要作为一个单元共同表达时，让它们的基因在基因组上彼此相邻是有利的。

我想做的是在我们搜索、注释蛋白质以及理解其功能的方式中，融入更多的基因组背景信息。这样，我们就能超越序列或结构相似性，为我们理解蛋白质和推测其功能添加上下文信息。

问：您的研究如何应用于利用微生物的功能潜力？

答：微生物可能是世界上最好的化学家。利用微生物的代谢和生物化学过程，将为我们带来更可持续、更高效的新材料、新疗法和新类型聚合物的生产方法。

但这不仅仅是效率问题——微生物正在进行着我们甚至无法想象的化学反应。在我们思考世界和气候如何变化时，理解微生物的工作方式、能够解析它们的基因组构成和功能能力也至关重要。地球上大部分的碳封存和养分循环都是由微生物完成的；如果我们不了解某个特定微生物如何固氮或固碳，那么在模拟地球的养分通量时就会遇到困难。

从治疗角度来看，传染病是一个真实且日益严重的威胁。在我们展望未来、思考如何对抗微生物病原体时，理解微生物在与我们身体其他微生物组相关的多样化环境中如何表现，显得尤为重要。FINISHED
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