整合素亚基 ITGA4

整合素alpha4（ITGA4）又称为CD49D，作为整合素家族的关键亚基，通过形成功能性异二聚体α4β1（VLA-4）和α4β7，在免疫细胞的运输、黏附和迁移中发挥作用。在活化的内皮细胞上，整合素VLA-4触发大多数VLA-4阳性白细胞系的同型聚集。也可能参与与靶细胞的细胞溶解性T细胞相互作用。ITGA4在多种自身免疫性疾病（如多发性硬化、炎症性肠病）的病理过程中发挥核心作用，因此成为治疗干预的重要靶点。

ITGA4的表达分布

ITGA4主要表达在巨核细胞，红细胞，T细胞，干细胞，NK细胞中。在T细胞中，CD49D主要在CD4+和CD+8T细胞中表达，与健康对照者相比，CLL患者的CD4+和CD8+T细胞中CD49D的表达显著升高。

（数据来源 uniprot）

（数据来源 Wang M, et al. Br J Haematol. 2025）

ITGA4的结构

ITGA4是一种单次跨膜I型膜蛋白，由1032个氨基酸组成，主要由信号肽，胞外域，跨膜区和胞内域构成。

前体加工：ITGA4最初合成的是前体蛋白，经过蛋白酶水解切割后，形成通过二硫键连接的重链和轻链，最终成熟为功能性亚基。

胞外域：β-螺旋结构域，包含多个FG-GAP重复序列，这些序列折叠成七叶β-螺旋桨结构。这是配体结合的主要区域，负责识别并结合细胞外基质（如纤连蛋白的CS-1片段）或内皮细胞上的黏附分子（如VCAM-1、MAdCAM-1）。

跨膜域：单次跨膜α螺旋，不仅起锚定作用，还参与亚基间的相互作用。

胞质尾区：相对较短，但包含关键的保守结构域。其中含有与胞内接头蛋白（如Paxillin、Kindlin-3和Talin）结合的位点。该区域的磷酸化修饰（如Ser1027）可以精细调节蛋白的结合能力，从而调控信号转导。

ITGA4与β1亚基（CD29）通过非共价键结合形成的异二聚体，因此也被称为α4β1整合素（VLA-4）。

ITGA4与β7亚基结合形成的异二聚体α4β7。整合素VLA-4和α4β7是纤维连接蛋白的受体；识别纤维连接蛋白选择性剪接的CS-1和CS-5区域内的一个或多个结构域。也是VCAM1的受体，整合素α-4/ β-1识别VCAM1中的Q-I-D-S序列。整合素α-4/ β-7也是MADCAM1的受体，识别MADCAM1中的L-D-T序列。

（数据来源protter）

ITGA4的信号通路和调控

ITGA4本身并不具有酶活性，它通过形成异二聚体（通常与β1或β7亚基配对），执行独特的双向信号转导功能，将细胞外环境与细胞内骨架动态联系起来。

“由内而外”信号传导：

趋化因子或抗原刺激通过G蛋白偶联受体或其他免疫受体，激活细胞内的小GTPase Rap1。活化的Rap1招募Talin和Kindlin等接头蛋白。Talin与ITGA4-β亚基的胞质尾结合，导致整合素胞外域从弯曲的低亲和力构象转变为伸展的高亲和力构象。这使得白细胞在流动的血液中能够迅速结合血管内皮上表达的配体（如VCAM-1），介导白细胞的滚动、牢固黏附和外渗。

“由外向内”信号传导：

整合素α4β1与VCAM-1相互作用时，信号传导就会发生。这种结合激活粘着斑激酶（FAK）和 Src家族激酶，形成信号复合物，启动多个下游级联反应。PI3K/AKT通路有助于细胞骨架重组，促进细胞迁移；MAPK/ERK通路通过保护白细胞免于凋亡来促进细胞存活；Rho GTPase途径调节片状伪足和丝状伪足的形成，这两者都支持细胞迁移。

（数据来源 De Matos MD, et al.Front Pharmacol. 2026）

ITGA4的靶向治疗

Natalizumab是一种靶向CD49D的单克隆抗体，已于2004年批准上市，克罗恩病，复发-缓解型多发性硬化，多发性硬化症等疾病。

Abrilumab是一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体，由Amgen开发。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中，相比于安慰机组的4%，Abrilumab治疗组的患者中，低剂量和高剂量分别获得了13%和12%的临床缓解，达到了试验的主要终点。此外，与安慰剂相比，这些剂量的临床反应和粘膜愈合率显著更高。

Etrolizumab是一种靶向α4β7、肠道选择性的单克隆抗体，目前在全球开展Ⅲ期临床试验，用于炎症性肠病（IBD）治疗。

Vedolizumab是日本武田（Takeda）开发的一款单克隆抗体，该药已获FDA、EMA、NMPA等全球主要监管机构批准，用于治疗溃疡性结肠炎（UC）与克罗恩病（CD）。它优先结合表达于T淋巴细胞上的α4β7整合素异二聚体，并阻止其与肠道内皮细胞上的粘膜血管地址素细胞粘附分子1（MAdCAM-1）的相互作用。通过阻断α4β7整合素，vedolizumab抑制了多种不同免疫细胞向肠道的迁移，特别是T淋巴细胞，以减少促炎性细胞因子的排泄并减少与CD相关的炎症反应。vedolizumab在克罗恩病（CD）患者中显示出有效性、耐受性和可接受的长期安全性。2026年2月19日武田宣布了关键的三期KEPLER试验的积极数据，3期数据表明，ENTYVIO®（vedolizumab）可以为2岁及以上中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者提供临床缓解的可能性。

（数据来源 Rubin DT, et al. Inflamm Bowel Dis. 2025）

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