伏索利肽在1型致死性发育不良（TD1）长期幸存患儿中的应用：一例突破性治疗反应报告

引言：

1型致死性发育不良（Thanatophoric Dysplasia type 1, TD1）是成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）基因相关骨骼发育异常中最严重的形式，通常由 FGFR3 c.2420G>T（p.Arg741Leu）等突变引起。该病以极端短肢型侏儒、胸廓发育不全和围产期呼吸衰竭为特征，绝大多数病例在出生后数小时至数天内死亡，因此被视为“致死性”疾病。目前尚无获批的药物治疗手段。

伏索利肽（Vosoritide），一种C型利钠肽（CNP）类似物，可通过激活NPR-B信号通路拮抗过度活跃的FGFR3下游效应，在软骨发育不全患者中已被证实可改善线性生长。然而，其在TD1这类更严重 FGFR3 突变背景下的安全性和有效性尚未见系统报道。本案例首次描述了一名长期存活的TD1患儿在接受伏索利肽治疗后出现显著生长与肺功能改善的现象。

病例陈述：

我们报告一名9岁女性患儿，分子诊断为典型TD1（FGFR3: c.2420G>T, p.Arg741Leu），属常见致死性突变类型。尽管出生时表现为重度短肢、窄胸和呼吸窘迫，但经新生儿重症监护支持后幸存，并在儿童期维持稳定状态。

自年龄7岁起，开始每日皮下注射伏索利肽，初始剂量为 15 μg/kg/天，治疗16个月后因疗效持续且耐受良好，剂量递增至 30 μg/kg/天。在连续 28个月 的治疗期间，对其生长参数、身体比例、肺功能、骨密度及安全性进行了纵向评估。

基线数据：

身高：78.6 cm（–10.9 SDS，标准差评分）；

年化生长速度（AGV）：1.6 cm/年（–4.7 SDS），远低于同龄儿童平均水平；

肺活量（FVC）显著受限。

治疗28个月后结果：

身高SDS提升 +1.3个标准差单位；

AGV增加至 3.6 cm/年，较基线提高 +2.0 cm/年（相当于 +3 SDS变化），达到接近轻度生长障碍儿童水平；

功能残气量和用力肺活量提升约 65%，提示通气能力显著改善；

连续头颅和脊柱MRI显示枕骨大孔严重狭窄持续存在，但无进行性脑干压迫或新发神经系统症状，影像学未见结构性恶化；

双能X线吸收测定法（DXA）显示骨矿密度稳定。

安全性：

治疗总体耐受性良好。不良事件仅包括短暂性注射部位反应（红斑、瘙痒）和偶发轻度迷走神经介导的低血压发作（多发生于餐后注射），均无需干预即可自行缓解。未观察到严重不良事件（SAEs）、心血管异常或骨骼并发症。

结论与讨论：

本病例表明，在一名罕见的长期存活TD1患儿中，长期使用伏索利肽不仅安全可行，还带来了显著的生长加速和肺功能改善，挑战了“TD1无法从靶向治疗中获益”的传统认知。尽管其骨骼结构异常不可逆，但药物可能通过部分恢复软骨细胞增殖与分化功能，延缓生长停滞进程。

值得注意的是，尽管MRI显示持续严重的枕骨大孔狭窄，但临床未见神经功能恶化，提示伏索利肽或许有助于维持神经-骨骼系统的相对平衡。