Nat Commun | 首张糖尿病心梗的乳酰化修饰图谱揭示血管生成新机制
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糖尿病合并心肌梗死（DMI）患者由于高血糖微环境导致心肌梗死，其中代偿性血管生成受损是加剧心功能恶化、导致不良预后的关键因素。当前如何从微循环层面改善心肌灌注、促进血管新生，仍是心血管基础与临床研究面临的难点。
乳酰化修饰（Lactylation）是桥联细胞代谢与基因表达、蛋白功能的新型翻译后修饰，近年来在心血管疾病中的关键调控作用已被广泛证明，如可、、等过程。但其在DMI中的具体调控机制仍不明确，亟待深入解析。
12月19日，江苏大学附属医院王中群教授团队在国际权威期刊Nature Communications（IF=15.7）上在线发表题为“IDH2 lactylation promotes angiogenesis in murine diabetic myocardial infarction via blocking Cav1-eNOS interaction”的研究论文。该研究首次揭示了异柠檬酸脱氢酶（IDH2）的乳酰化修饰在糖尿病心梗后血管新生中的保护作用及其分子机制，为改善糖尿病心梗后的心脏修复提供了新的治疗策略。景杰生物为该研究提供了乳酰化修饰组学技术支持，及乳酰化修饰抗体。
一、DMI后心肌乳酰化修饰水平增强，IDH2-K272为核心差异位点
研究团队首先构建了糖尿病（DMI）与非糖尿病心肌梗死（MI）小鼠模型，明确了高血糖环境显著加重了心肌梗死后的病理损伤，并严重遏制了损伤下的代偿性血管新生能力。
进一步的，研究团队首次对小鼠梗死边缘区心肌组织进行了乳酰化修饰组学分析。结果鉴定到237个乳酰化蛋白的805个修饰位点，差异乳酰化蛋白主要富集于三羧酸循环与能量代谢通路。其中TCA循环关键酶IDH2的K272位点乳酰化差异最为显著，且该位点在多物种中高度保守，受到的研究者的重点关注。
图1 糖尿病小鼠心肌梗死后心脏的乳酰化修饰组学分析
二、IDH2-K272乳酰化缺失损害血管生成及心功能
为验证 IDH2-K272 乳酰化的功能，研究在体外构建高糖缺氧（HOD）模型模拟 DMI 微环境，结果发现HOD条件下心肌微血管内皮细胞（CMECs）的IDH2-K272乳酰化水平随缺氧时间延长而升高，但IDH2蛋白表达无显著变化，且K272为关键的乳酰化位点。
IDH2-K272R突变（阻断乳酰化）后，研究发现CMECs的增殖、迁移及成管能力显著下降。而内皮细胞特异性敲入IDH2-K272R突变的糖尿病心梗小鼠中，DMI 后其IDH2乳酰化水平显著降低，其心功能恶化程度更重，血管新生受阻。以上结果表明，IDH2-K272 乳酰化修饰是糖尿病心梗后维持血管新生能力的关键保护因素。
图2 内皮细胞特异性IDH2-K272R点突变加重糖尿病心肌梗死小鼠心功能和血管新生损伤
三、IDH2-K272乳酰化的下游调控机制解析及动态调控网络
进一步通过免疫沉淀-质谱联用(IP-MS)等进行机制研究发现，IDH2在K272位点发生乳酰化修饰后，其互作蛋白发生变化，其中Caveolin-1 (Cav1)，这一eNOS活性的负调控蛋白与乳酰化IDH2互作增强，导致其与eNOS互作减弱；此外，IDH2-K272R突变显著降低了Cav1与IDH2的结合，转而增强了Cav1与eNOS的互作。
研究进一步筛选并证实，乙酰辅酶A乙酰转移酶1（ACAT1）和组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）分别作为IDH2-K272的乳酰转移酶和去乳酰化酶，调控该修饰的动态平衡。此外，细胞内的乳酸水平通过单羧酸转运蛋白1（MCT1）调节，直接影响IDH2乳酰化水平。
图3 IDH2-K272乳酰化通过竞争性结合Cav1释放eNOS活性
四、恩格列净通过增强IDH2-K272乳酰化改善DMI预后
研究筛选抗糖尿病药物发现，SGLT2抑制剂恩格列净（EMPA）可显著增强DMI后心脏IDH2-K272的乳酰化水平，进而促进血管新生并改善心功能，而其保护作用在IDH2-K272R突变小鼠中被显著削弱，这从药理学角度验证了该通路的靶向治疗潜力。
图4 恩格列净通过增强IDH2-K272位点乳酰化，促进DMI后的血管生成和心室重构
综上所述，本研究基于乳酰化修饰组学，首次绘制了糖尿病心梗的乳酰化修饰图谱，并确立了“IDH2乳酰化-Cav1-eNOS”这一全新的血管新生调控轴。研究揭示了IDH2乳酰化修饰作为一个关键的“分子开关”，通过阻断Cav1-eNOS相互作用来促进血管新生，为糖尿病合并心肌梗死的治疗提供了确切的分子靶点和理论依据。
图5 IDH2乳酰化在糖尿病心肌梗死后血管新生中的作用机制示意图
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江苏大学附属医院博士生臧光耀为本文第一作者，现为美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）博士后。江苏大学附属医院王中群教授为本文唯一通讯作者，多年来一直从事糖尿病心血管并发症尤其是动脉粥样硬化、血管钙化的基础与临床研究。
参考文献：Zang G,et al. 2025. IDH2 lactylation promotes angiogenesis in murine diabetic myocardial infarction via blocking Cav1-eNOS interaction.Nat Commun.