《自然方法》生命科学的GPT时刻：scGPT重新定义单细胞多组学分析

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你是否想过，用 AI 大模型读懂千万级单细胞数据，让细胞类型、基因调控、药物扰动都能被精准预测？

2024 年 2 月，Nature Methods期刊发表了由 Bo Wang 团队研发的单细胞生成式基础模型 scGPT，为单细胞多组学研究提供通用解决方案。今天我们就来拆解一下这篇生信文章：scGPT: toward building a foundation-model for single-cell multi-omics using generative AI

研究概述

本研究借鉴自然语言处理中生成式预训练思路，构建单细胞领域基础模型 scGPT，在 3300 万个正常人类细胞上完成预训练，通过迁移学习适配细胞类型注释、批次整合、多组学整合、扰动响应预测、基因网络推断等下游任务，验证大模型在单细胞研究中的通用性与可扩展性。

实验设计

1. 1. 数据层面：整合 CELLxGENE 中 3300 万个人类正常单细胞 RNA 测序数据，覆盖 51 个组织、441 项研究，同时构建血液、肺、泛癌等器官/疾病专属数据集；

2. 2. 模型层面：基于 Transformer 架构设计掩码注意力机制，适配非序列组学数据，分预训练与微调两阶段完成训练；

3. 3. 验证层面：在胰腺、多发性硬化、肿瘤浸润髓系细胞等数据集完成细胞类型注释测试，在多个 Perturb-seq 数据集完成扰动预测测试，在多批次、多组学数据集完成整合效果测试。

研究结果

图 1展示 scGPT 整体框架、输入嵌入结构、Transformer 模块，以及预训练数据规模与细胞嵌入 UMAP 可视化结果。

图 2验证 scGPT 在人胰腺、多发性硬化、肿瘤浸润髓系细胞数据集上的细胞类型注释精度，优于 TOSICA、scBERT 等方法。

图 3证实 scGPT 可精准预测未见过的基因扰动表达变化，并能反向推断扰动来源，性能优于 GEARS 与线性回归模型。

图 4表明 scGPT 在多批次 scRNA-seq 整合、单细胞多组学整合任务中，生物信号保留与批次校正效果优于 scVI、Seurat、Harmony 等工具。

图 5显示 scGPT 学习的基因嵌入可准确区分 HLA I/II 类、CD 分子等功能基因集，并挖掘细胞类型特异的基因程序。

图 6基于注意力权重解析扰动前后基因网络变化，所识别的靶基因与 ChIP-Atlas 数据库验证结果一致。

补充结果证实预训练数据量越大、预训练背景与目标数据越匹配，下游微调性能越好。

数据分析

生信分析

1. 单细胞转录组学（scRNA-seq）

• • 数据预处理：count 矩阵标准化、log1p 转换、高可变基因筛选、表达值分箱；

• • 降维与可视化：UMAP、Leiden 聚类；

• • 下游分析：细胞类型注释、批次效应校正、参考映射、基因调控网络推断。

2. 单细胞染色质开放组学（scATAC-seq）

• • 数据预处理：peak 计数标准化、高可变峰筛选；

• • 与转录组联合嵌入，完成多组学整合分析。

3. 单细胞蛋白组学（CITE-seq）

• • 蛋白表达量标准化；

• • 与转录组数据联合建模，实现多模态细胞嵌入。

4. 多组学联合分析

• • 统一基因、染色质峰、蛋白标记为 token 输入；

• • 模态嵌入与批次嵌入拼接，完成配对/马赛克多组学数据整合。

统计分析

• • 分类任务：准确率、精确率、召回率、宏 F1、混淆矩阵；

• • 整合任务：NMI、ARI、ASW、AvgBIO、AvgBATCH、GraphConn；

• • 扰动预测：Pearson delta 相关系数、Top-K 检索命中率；

• • 富集分析：Bonferroni 校正，Reactome 通路富集检验。

总结

研究意义

scGPT 作为首个面向单细胞多组学的大规模生成式基础模型，实现“通用预训练、按需微调”的标准化流程，在细胞注释、扰动预测、多组学整合等核心任务达到 SOTA，同时可挖掘基因互作与细胞状态特异调控网络，为单细胞生物学提供可扩展、可迁移的 AI 分析框架，推动基础生物学与转化医学研究。

文章复现

这篇文章的原始数据和生信分析代码都公开了，非常全面。

• • 原始数据仓库

• • • CELLxGENE Census（预训练数据）：https://chanuckerberg.github.io/cellxgene-census/python-api.html

  • • 处理后数据集：https://github.com/bowang-lab/scGPT ；https://doi.org/10.6084/m9.figshare.24954519.v1

• • 生信分析代码仓库

• • • GitHub：https://github.com/bowang-lab/scGPT

  • • Zenodo：https://doi.org/10.5281/zenodo.10466117

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