Nature更正｜人类免疫健康图谱
摘要
免疫的产生与维持是个依赖年龄的动态过程。为深入解析其变化规律，本研究采用单细胞RNA测序、蛋白质组学与流式细胞术，对300余名25–90岁健康成人的外周免疫进行解析，并对96名成人开展为期2年的季节性流感疫苗接种纵向追踪。基于本研究构建的人类免疫健康图谱，获得了包含1,600余万外周血单个核细胞、71个免疫细胞亚群的单细胞RNA测序数据集，可系统解析免疫细胞组成与功能状态随年龄、慢性病毒感染及疫苗接种的变化规律。
研究证实，T细胞亚群随年龄发生显著的非线性转录重编程，该过程不受全身炎症或慢性巨细胞病毒感染驱动；这种年龄相关重编程使记忆T细胞呈现功能性2型辅助性T细胞（TH2）偏倚，进而导致流感疫苗中高强化抗原诱导的B细胞应答紊乱。综上，本研究揭示了高龄前免疫衰老的独特特征，为年龄相关性免疫调控提供全新靶点。本研究同步提供交互式工具，用于探索该大规模人类免疫健康资源。
https://apps.allenimmunology.org/aifi/insights/dynamics-imm-health-age/
peter.skene@alleninstitute.org
claire.gustafson@alleninstitute.org
#多组学 #免疫衰老 #健康成人 #T细胞转录重编程 #TH2偏倚 #B细胞应答 #流感疫苗 #巨细胞病毒
人类免疫的长期维持
图1健康人免疫细胞转录组的年龄相关性改变随时间的维持
a. Sound Life队列概况：健康青年成人（n=49）与老年前期成人（n=47），采血节点包含流感疫苗接种时间序列与独立随访（非常规时间点）。
b. 基线（流感疫苗接种第1年第0天）血浆蛋白质组中年龄相关蛋白表达差异的火山图，采用线性模型经多重检验校正的双侧校正P值。
c. 青年与老年前期成人血浆中CXCL17、WNT9A蛋白标准化表达量随时间的变化；每名供体样本以连线连接，灰色为线性回归线及95%置信区间，标注斯皮尔曼秩相关系数与双侧P值，右侧为年龄组分布。
d. 1,370万外周血单个核细胞纵向免疫衰老数据集的均匀流形逼近与投影（UMAP）；DC为树突状细胞。
e. 流感疫苗接种第1年第0天，青年与老年前期成人各免疫细胞亚群的差异表达基因数量；热图展示性别、巨细胞病毒感染状态、流感疫苗接种/未接种组的差异基因对比。
f. 流感疫苗接种第1年第0天，青年与老年前期成人各细胞亚群频率变化及差异基因数量的气泡图；气泡大小为频率差异与差异基因数的综合指标。
g. 青年与老年前期成人中，8个差异免疫细胞亚群的RNA年龄评分（上调基因）随时间的变化；每名供体样本以细线连接，灰色为线性回归线及95%置信区间，标注相关系数与P值，右侧为年龄组分布。
全年龄段共性T细胞重编程
图2全年龄段健康人免疫图谱的动态变化
a. 高龄健康成人验证队列（n=234，40岁至90岁以上）的免疫解析概况。
b. 健康衰老相关循环蛋白随年龄渐进性累积；经典炎症因子TNF、IL-1β无年龄相关性，IL-6、IL-11仅与高龄呈弱相关。
c–d. 验证队列单细胞RNA测序数据证实经典免疫衰老特征：核心初始CD8+T细胞持续减少。
e. CD27−效应B细胞（年龄相关B细胞）随年龄扩增。
f. RNA年龄评分追踪显示，8个衰老易感T细胞亚群的评分随年龄呈持续性非线性升高。
g. 2个独立单细胞RNA测序数据集（含1,000余名健康成人）验证上述评分升高趋势。
h. 各亚群RNA年龄评分共有基因鉴定：26个基因随年龄下调、36个上调，涵盖效应分化、胞内信号、细胞极化、凋亡相关基因。
i. 人淋巴结多个T细胞亚群的RNA年龄评分随年龄升高，提示T细胞重编程并非仅存在于外周血。
j. 类风湿关节炎高危青年成人的CD4 +中枢记忆T细胞RNA年龄评分显著高于同龄健康对照。
本文初版中，图2c和图2d存在多处标注错误。目前已在本文的HTML版和PDF版中完成修正，详见下方图。
原图与修正后的图2c、图2d
巨细胞病毒感染与年龄的独立效应
图3巨细胞病毒感染与年龄对外周免疫细胞图谱的影响
a. 主队列与验证队列中，巨细胞病毒阳性/阴性成人各细胞类型频率变化的气泡图；气泡大小为双侧校正P值的负对数。
b–c. 青年巨细胞病毒血清转化者随时间的T/NK细胞亚群分布，以及巨细胞病毒阳性/阴性青年/老年前期成人的免疫细胞亚群分布。
d. 青年与老年前期成人中，巨细胞病毒感染相关扩增亚群的频率。
e. 适应性NK细胞（CD57+KLRC2+NK细胞）的代表性流式图。
f–g. 适应性NK细胞频率与KLRC2蛋白平均荧光强度随时间的变化。
h. 热图展示巨细胞病毒阳性vs阴性组、巨细胞病毒阳性青年vs老年前期组的平均差异基因数量。
i. 衰老易感T细胞亚群的RNA年龄评分按年龄与巨细胞病毒感染状态分层。
年龄对疫苗诱导B细胞应答的影响
图4 年龄相关的流感疫苗诱导B细胞应答
a. 流感疫苗接种队列与研究设计概况。
b. 2个流感季，疫苗接种后第0天与第7天各流感毒株血凝抑制应答的弦图。
c. B/Phuket毒株的血凝抑制应答组按年龄分布：高、中、低应答分层。
d. 青年与老年前期成人接种后第0、7、90天的血凝抑制平均抑制率。
e. 疫苗接种前与接种后第7天，记忆B细胞亚群的差异丰度分析UMAP。
f. 接种后第7天，青年与老年前期成人CD27−效应记忆B细胞的差异基因火山图。
g–h. CD27−效应记忆B细胞中活化基因与免疫球蛋白基因的纵向表达。
i. 接种后第7天，青年与老年前期成人CD27−效应记忆B细胞上CD19、IgG蛋白表达的代表性流式图。
j. 接种后第0、7、90天，青年与老年前期成人血浆中B/Phuket特异性IgG水平。
k. 接种后第7天，青年与老年前期成人B/Phuket特异性IgG2/IgG3水平（归一化至总特异性 IgG）。
l. 流感特异性应答与中枢记忆T细胞RNA年龄评分的斯皮尔曼相关性。炫２张Nature主刊相关性热图
年龄相关TH2偏倚与B细胞应答
图5年龄相关记忆T细胞异常TH2样状态的累积
a. 青年与老年前期成人CD4+中枢记忆T细胞的TH1、TH2、TH17状态评分3角图。快来这口三角大锅里盛走你的小元宵！
b. 青年与老年前期成人CD4+中枢记忆T细胞的TH1、TH2状态评分随时间的变化。
c. 验证队列CD4+中枢记忆T细胞的TH1、TH2、TH17状态评分3角图。快来这口三角大锅里盛走你的小元宵！
d. 3模态TEA-seq数据集的CD4+T细胞RNA轨迹分析。
e. 儿童与老年成人CD4+T细胞中TH1/TH2相关转录因子基序可及性差异。
f. CD4+中枢记忆T细胞中IL4基因区域的染色质可及性轨迹。
g. T细胞受体激活后，青年与老年前期成人T细胞分泌的IL-4浓度。
h. 流式细胞术检测记忆CD4+T细胞的IL-4、IFNγ表达代表性图。
i. 静息状态下，青年与老年前期成人IFNγ−IL-4 +记忆T细胞亚群频率热图。
j. IFNγ−IL-4+CD4+中枢记忆T细胞频率与该亚群RNA年龄评分、IL-4分泌量、特异性IgG2水平的斯皮尔曼相关性。
详细总结
思维导图
研究队列
参考
[0] Nature. 2025 Dec;648(8094):696-706. doi: 10.1038/s41586-025-09686-5.
Multi-omic profiling reveals age-related immune dynamics in healthy adults
251029imm-health-age.pdf
[1] Nature. 2026 Apr 10. doi: 10.1038/s41586-026-10484-w.
Author Correction: Multi-omic profiling reveals age-related immune dynamics in healthy adults
260410correction.pdf
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