脂蛋白(a)升高相关疾病核心靶点的多组学筛选、活性成分匹配与机制验证的全链条研究
脂蛋白(a)升高相关疾病核心靶点的多组学筛选、活性成分匹配与机制验证的全链条研究
摘要
脂蛋白(a)[Lp(a)]升高是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立遗传风险因素，全球约20%的人口Lp(a)水平超过500 mg/L。尽管LPA基因座编码的apo(a)约解释血浆Lp(a)水平90%以上的个体间差异，但目前尚无针对Lp(a)的特异性药物获批上市。本研究以Lp(a)代谢与致病的四类核心靶点（合成靶点：LPA、APOB；代谢调控靶点：PCSK9；病理效应靶点：TNF、IL-6、IL-13、NOS3、AKT1；结构组装靶点：KIV结构域）为起点，整合多数据库系统构建了Lp(a)-靶点综合注释框架。通过TCMSP、ETCM、PubChem、DrugBank等多源数据库反向筛选出能够调控上述靶点的中药活性成分，构建“靶点-成分-通路”三级互作网络。基于STRING PPI网络分析和DAVID数据库GO/KEGG富集分析，识别出PI3K/AKT、NF-κB炎症通路及氧化应激相关通路为核心通路。进一步通过AutoDock Vina分子对接技术验证核心成分与靶点的结合亲和力，筛选出槲皮素、山柰酚、芒柄花苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷等优先级候选化合物。最后提出了基于人源化Apo(a)+ApoB100双转基因小鼠模型的体内验证方案。本研究为中药活性成分靶向Lp(a)的全链条发现提供了系统方法论，并为Lp(a)升高相关心血管疾病的中西结合治疗策略构建了技术路径。
关键词：脂蛋白(a)；生物信息学筛选；网络药理学；分子对接；中药活性成分；Apo(a)转基因小鼠