FITC标记的B7-H3/CD276 Fc嵌合蛋白在肿瘤免疫靶向治疗研究中的应用

一、B7-H3蛋白的结构特征与亚型

B7-H3是一种I型跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族，由染色体15q24编码，由一个胞外区、一个跨膜区和一个短的胞内区组成，没有已知的信号基序。B7-H3存在两种亚型：2IgB7-H3由一对免疫球蛋白可变区样和免疫球蛋白恒定区样胞外结构域组成，4IgB7-H3包含两对相同的IgV样和IgC样胞外结构域，后者是人类细胞的主要亚型。B7-H3的确切生物学功能和受体尚未阐明，其似乎同时作为共刺激分子和共抑制分子，取决于所涉及的免疫细胞和微环境条件。FITC标记的B7-H3/CD276 Fc嵌合蛋白可用于定量检测B7-H3蛋白的表达水平和结合活性，为肿瘤免疫靶向治疗研究提供技术工具。

二、B7-H3在非恶性组织中的免疫调节功能

在非恶性组织中，B7-H3通过调节T细胞功能在适应性免疫中发挥重要作用。尽管早期的研究支持B7-H3作为激活T细胞所必需的共刺激分子的观点，但最近的研究表明，B7-H3在适应性免疫中具有主要的抑制作用，抑制T细胞激活、增殖和效应细胞因子的释放，主要是IFN-γ和IL-2。在小鼠中，B7-H3似乎具有由CD8阳性T细胞和NK细胞活化介导的抗肿瘤功能，可能通过与CD8阳性T细胞上的Trem样转录物2受体结合。B7-H3在肿瘤微环境中的作用似乎更为复杂，其功能可能取决于具体的免疫细胞类型和微环境条件。

三、B7-H3在肿瘤中的促癌作用机制

有压倒性的证据表明B7-H3具有促肿瘤的作用。大量临床前和临床证据表明，B7-H3通过多种机制抑制肿瘤抗原特异性免疫应答，包括降低免疫细胞肿瘤浸润密度、抑制NK细胞介导的肿瘤细胞溶解、增加调节性T细胞浸润、减少效应细胞因子的释放和抑制主要转录因子的表达。上述机制导致侵袭性癌症生物学和转移潜能，最终预后不良。此外，B7-H3似乎也通过非免疫功能促进癌症进展，例如通过增加癌细胞的迁移、侵袭和转移潜能，通过增强化疗耐药性，以及通过促进促肿瘤癌细胞代谢谱。B7-H3在肿瘤进展中还参与血管生成以及通过表观遗传修饰物进行基因调控。FITC标记的B7-H3/CD276 Fc嵌合蛋白可用于研究B7-H3与潜在受体的相互作用，为机制研究提供定量分析手段。

四、B7-H3在正常组织与恶性肿瘤中的表达分布

B7-H3在正常组织中限制性表达。大量正常组织的免疫组化分析显示，B7-H3仅在少数组织中低表达，甚至检测不到。用B7-H3特异性单克隆抗体对组织芯片进行染色，结果仅对唾液腺腺泡细胞、胃上皮细胞和肾上腺细胞有弱细胞质染色。在其他研究中，也只观察到胃、胆囊、前列腺、子宫颈和子宫内膜的基底侧膜的弱染色。B7-H3在原发性恶性肿瘤中广泛表达。多项研究显示，B7-H3在肾细胞癌中的表达率为33.0%，在肝细胞癌中为91.8%。在胃肠道肿瘤中，肝细胞癌的B7-H3表达频率最高，胃癌的表达频率最低。在泌尿生殖系统恶性肿瘤中，肾细胞癌的表达频率最低，而卵巢癌的表达频率最高。当所有癌症被包括在内时，B7-H3阳性的累积频率为59.5%。FITC标记的B7-H3/CD276 Fc嵌合蛋白可用于检测B7-H3在肿瘤组织中的表达分布，为靶点验证提供定量数据支持。

五、B7-H3在肿瘤微环境中的表达模式

除了在癌细胞上高表达外，B7-H3还在肿瘤微环境中的基质成纤维细胞和肿瘤相关血管上高表达，这种表达模式可能允许B7-H3靶向治疗消除那些没有检测到B7-H3表达的癌细胞。肿瘤相关血管上B7-H3的表达为抗血管生成治疗提供了新的靶点。基质成纤维细胞上B7-H3的表达参与了肿瘤微环境的免疫抑制调控。这种广泛的表达模式使B7-H3成为肿瘤靶向治疗的有吸引力的靶点，尤其是对于异质性较强的实体瘤。FITC标记的B7-H3/CD276 Fc嵌合蛋白可用于评估肿瘤微环境中不同细胞类型的B7-H3表达水平。

六、靶向B7-H3的免疫治疗策略

目前，B7-H3靶向免疫治疗策略已经在多种癌症类型中进行了测试。由于其在肿瘤免疫逃避中的重要作用，B7-H3已成为新的免疫治疗靶点。B7-H3靶向策略的广泛适用性表现在所测试的多种效应器机制：阻断抗体、放射性同位素结合、抗体-药物偶联物、双特异性、三特异性和Fc增强的B7-H3单抗，以及B7-H3特异性CAR-T细胞。抗体-药物偶联物通过抗体特异性识别B7-H3，将细胞毒性药物精准递送至B7-H3阳性肿瘤细胞。CAR-T细胞通过表达特异性识别B7-H3的嵌合抗原受体，可精准靶向并清除表达B7-H3的肿瘤细胞。FITC标记的B7-H3/CD276 Fc嵌合蛋白可用于评估抗体药物和CAR-T细胞与B7-H3抗原的结合能力，验证其功能活性。