L-墨蝶呤（CAS:17094-01-8）：从基础分子到临床新药的转化之路

L-墨蝶呤（L-Sepiapterin，CAS 17094-01-8）是天然存在的蝶呤类小分子化合物，也是体内四氢生物蝶呤（BH4）的关键前体。2025 年，L - 墨蝶呤制剂（商品名：Sephience）在全球多地获批上市，成为苯丙酮尿症（PKU）治疗领域的重要突破，为患者提供了新的治疗选择。本文围绕其物化性质、制备、研究历程、2025 年上市与适应症、应用及前景展开介绍。

物化性质

L - 墨蝶呤化学名为 2-Amino-6-(1,2-dihydroxypropyl)-5,6,7,8-tetrahydropteridin-4 (3H)-one，分子式 C9H13N5O3，分子量 239.23。纯品为黄色至橙黄色结晶性粉末，具蝶呤类特征光谱。溶于水、甲醇、二甲基亚砜等极性溶剂，非极性溶剂中溶解度低。
L - 墨蝶呤化学结构式

分子含共轭双键与羟基、氨基等极性基团，对光、热、氧化敏感，易降解，需避光、密封、低温干燥保存。生理 pH 下结构稳定，进入体内可经墨蝶呤还原酶快速转化为 BH4，为其发挥生理与药理功能的核心基础。

制备方法

L - 墨蝶呤制备主要有化学合成、天然提取、生物催化三类路径。

1. 化学全合成以嘧啶衍生物、手性二醇侧链为原料，经环合、缩合、还原、手性拆分与精制纯化得到 L - 构型产物。工艺成熟、纯度可控、可规模化生产，是当前科研试剂与原料药主流供应方式。
2. 天然提取分离早期从昆虫眼组织、微生物发酵液、植物组织中分离，但天然含量极低、步骤繁琐、成本高，仅适用于早期基础研究。
3. 生物合成与酶催化利用重组墨蝶呤合成酶系，构建体外多酶级联反应，以廉价前体定向合成。条件温和、环境友好、手性选择性高，是绿色制备重要方向。

研究历程

L - 墨蝶呤研究始于 20 世纪中期，初期聚焦昆虫色素代谢与蝶呤类基础化学。随生物化学发展，明确其为BH4 合成旁路关键中间体，可绕过经典途径，经墨蝶呤还原酶直接生成 BH4，快速补充细胞 BH4 库。BH4 作为芳香族氨基酸羟化酶、一氧化氮合酶辅酶，缺乏与 PKU、多巴胺合成障碍、内皮异常等密切相关。21 世纪后，其兼具 BH4 前体补充与分子伴侣稳定突变酶蛋白双重作用被证实，进入药物开发阶段。2020 年后多项临床验证其降血苯丙氨酸、放宽饮食限制价值，2025 年全球多地获批上市，完成从基础分子到临床药物的转化。

2025 年全球上市与适应症进展

核心获批信息（2025 年）

• 欧盟（EMA）：2025 年 6 月 23 日批准 Sephience（L - 墨蝶呤口服散剂），适用于所有年龄段、各类严重程度的墨蝶呤应答型 PKU 患者，覆盖 27 个欧盟成员国及冰岛、挪威、列支敦士登。
• 美国（FDA）：2025 年 7 月 28 日批准，适应症为1 月龄及以上儿童与成人的墨蝶呤应答型 PKU 所致高苯丙氨酸血症（HPA），需联合低苯丙氨酸饮食FDA Access Data。
• 日本：2025 年 12 月 22 日批准，适应症与欧美一致。

适应症详解

苯丙酮尿症（PKU）：常染色体隐性遗传代谢病，因苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷或 BH4 不足，致苯丙氨酸蓄积，损伤中枢神经系统，引发智力迟缓、癫痫、发育异常等。L - 墨蝶呤适用于1 月龄及以上、对药物有应答的 PKU 患者，控制高苯丙氨酸血症，降低神经损伤风险FDA Access Data。

苯丙氨酸代谢通路图

作用机制（2025 年获批核心依据）

1. BH4 前体补充：口服吸收后快速转化为 BH4，提升残留 PAH 活性，促进苯丙氨酸分解。
2. 药理分子伴侣效应：结合并稳定错误折叠的 PAH 蛋白，改善构象与功能，对部分传统 BH4 疗法无应答患者有效。

2025 年关键临床数据（III 期 APHENITY 试验）

• 纳入 157 例 1-61 岁 PKU 患者，治疗 5-6 周后，血苯丙氨酸平均下降 64.2%，经典型降幅达 69%。
• 84% 患者达控制目标（<360μmol/L），22% 恢复正常范围。
• 长期扩展研究显示，患者可显著放宽饮食限制，天然蛋白摄入量增加，生活质量改善。
• 安全性良好，常见不良反应为上呼吸道感染、头痛、腹泻等，多为轻中度。

应用场景与产业链

核心应用（2025 年上市后）

1. 临床治疗：全球上市用于 1 月龄及以上墨蝶呤应答型 PKU，联合饮食控制血苯丙氨酸FDA Access Data。
2. 科研领域：标准品、工具化合物用于 BH4 代谢、PAH 功能、神经保护、内皮功能研究。
3. 诊断领域：PKU 与 BH4 缺乏症分型鉴别、新生儿筛查辅助试剂。

产业链上下游

• 上游：蝶啶中间体、手性试剂、酶制剂、催化原料等，纯度与稳定性要求高。
• 下游：科研试剂、临床原料药、口服制剂、诊断试剂，支撑科研与早期开发。

行业前景

2025 年上市后，L - 墨蝶呤凭借全年龄段适用、双重机制、饮食限制放宽等优势，成为 PKU 重要治疗选择。全球罕见病诊疗重视度提升、筛查普及，需求持续增长。国内已纳入临床急需境外新药，有望加速审评，未来市场空间广阔。

FAQ（常见问题解答）

Q:2025 年上市的 L - 墨蝶呤与沙丙蝶呤有何区别？

沙丙蝶呤为直接补充 BH4 的药物；L - 墨蝶呤是 BH4 前体，兼具分子伴侣作用，对部分沙丙蝶呤无应答患者仍有效，且血苯丙氨酸控制更显著。

Q:L - 墨蝶呤 2025 年获批适应症覆盖哪些人群？

欧盟覆盖所有年龄段；美国、日本覆盖1 月龄及以上儿童与成人的墨蝶呤应答型 PKU 患者。

Q:储存注意事项？

需避光、密封、干燥、低温（2-8℃）保存，避免光照、高温、潮湿导致降解。

Q:2025 年上市后国内获批情况？

截至 2026 年 4 月，暂未在国内获批，已纳入临床急需境外新药，预计 2027 年左右有望上市。

参考文献

1. Blau N, et al. Tetrahydrobiopterin biosynthesis, regeneration and functions.Biochem J. 2012.
2. Sarkissian CN, et al. Sepiapterin in phenylketonuria: mechanism of action and clinical effects.Mol Genet Metab. 2020.
3. Enns GM, et al. Safety and efficacy of long-term sepiapterin treatment in phenylketonuria.J Inherit Metab Dis. 2022.
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6. Irmscher A, et al. Sepiapterin-based therapies for inborn errors of metabolism.Int J Mol Sci. 2021.
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8. FDA. Sephience (sepiapterin) prescribing information. 2025.

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