IL-10/IL-10RA信号通路：从免疫调控枢纽到生物医药创新靶点

一、引言

白细胞介素-10（IL-10）是一种在免疫系统中发挥关键调控作用的抗炎细胞因子，主要由调节性T细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞等多种免疫细胞分泌。IL-10的生物学功能依赖于与其特异性受体IL-10RA的结合。IL-10RA是IL-10受体复合物的配体结合亚基，与辅助亚基IL-10RB共同形成功能性异源四聚体受体。IL-10/IL-10RA信号轴通过JAK-STAT3信号通路介导免疫抑制和炎症调控。

近年来，随着对IL-10/IL-10RA分子机制认识的深入，这一经典免疫调节通路在自身免疫病治疗、肿瘤免疫治疗以及单基因遗传病研究中的双重价值日益凸显。通过TR-FRET等高通量检测技术，研究者能够实现对该配体-受体相互作用的精准分析，为靶向药物的筛选和信号通路的机制研究提供有效的工具。

二、IL-10/IL-10RA信号通路的分子基础与功能

IL-10是由位于1号染色体长臂的IL-10基因编码的蛋白质，是由2条含有160个氨基酸的多肽链构成的36 kDa同源二聚体。IL-10受体有2个亚单位：IL-10RA与IL-10RB。

IL-10与IL-10RA结合后，激活JAK1和TYK2，使IL-10RA磷酸化，随后使STAT3磷酸化，导致STAT3二聚化、易位至细胞核并促进靶基因转录，最终通过下游信号级联表达抗炎效应物。IL-10可以抑制树突状细胞的成熟及其呈递抗原的功能，抑制Toll样受体介导的MyD88依赖性途径，有助于抑制IL-6、IL-1β和TNF等炎症细胞因子的表达。这些过程对维持胃肠道免疫稳态至关重要。

从进化视角来看，IL-10信号系统在早期脊椎动物中形成，IL-10受体约在4.5亿年前的软骨鱼类起源，IL-10配体则在约4亿年前的硬骨鱼类多样化。功能分化产生了免疫抑制型（IL-10）、屏障保护型和抗病毒型等亚群，功能高度保守。

三、IL-10/IL-10RA信号通路的双向调控与疾病关联

极早发型炎症性肠病与IL-10RA基因突变。IL-10受体基因突变是导致极早发型炎症性肠病最常见的单基因缺陷。VEO-IBD指发病年龄小于6岁的炎症性肠病，约占儿童炎症性肠病患者的15%。研究发现，IL10RA致病变异可导致IL-10信号转导受阻，患者外周血单个核细胞分泌的TNF和其他促炎细胞因子增加，引发严重肠道炎症。IL-10RA缺陷患者多在出生1年内出现难治性腹泻或复发性口腔溃疡，造血干细胞移植是目前有效的治疗手段。

IL-10在肿瘤微环境中的复杂角色。胶质母细胞瘤中TAM常呈现M2肿瘤支持表型。在髓系细胞中特异性敲除IL-10RA可抑制肿瘤生长，伴随由STAT3磷酸化降低介导的M2向M1表型转变。同时，细菌免疫疗法利用IL-10R表达的滞后非线性特征使肿瘤浸润免疫细胞进入IL-10Rhi状态，既逃避吞噬又能扩增耗竭的肿瘤驻留CD8+ T细胞，在多种实体瘤中有效清除肿瘤、预防复发和抑制转移。

呼吸道疾病中的IL-10家族细胞因子网络。IL-10在哮喘、COPD、肺纤维化、COVID-19中表现出双向角色：IL-10主要发挥抗炎作用，而IL-19、IL-20、IL-24、IL-26则与组织损伤、慢性炎症和气道重塑相关。IL-22介于两者之间。

CD8+ T细胞免疫记忆形成的差异性需求。感染模型研究显示，在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染中IL-10R信号有益于记忆CD8+ T细胞生成，而在李斯特菌感染中反而对其形成有害，循环驻留与组织驻留记忆CD8+ T细胞对IL-10R刺激需求不同。

四、基于IL-10/IL-10RA的治疗策略与药物研发

基于IL-10/IL-10RA信号通路的治疗策略主要分为两类方向：在自身免疫病中激活或补充IL-10抗炎通路，在实体瘤中通过工程化手段克服其局限以激活抗肿瘤免疫。

肿瘤免疫治疗。全球首项IL-10自分泌型CAR-T细胞治疗复发/难治性B-ALL的1期临床研究显示，IL-10自分泌型CAR-T细胞可在肿瘤微环境中保护线粒体结构和功能的完整性，有效克服细胞耗竭并诱导干性样免疫记忆细胞形成。12例患者总体反应率达100%，3个月时全部达到微小残留病灶阴性完全缓解，6个月无复发生存率和总生存率分别高达91%和100%。IL-10 mRNA纳米颗粒静脉注射在肝细胞癌等免疫抑制性肿瘤模型中，与免疫检查点抑制剂联用实现了43%的完全肿瘤清除。靶向PD-1与IL-10单体的双功能融合蛋白通过顺式递送机制实现PD-1阳性耗竭CD8+ T细胞的靶向富集，将T细胞极限耗竭状态重新激活。

自身免疫病治疗。Dekavil是由靶向纤连蛋白胞外域A的抗体F8与IL-10融合而成的免疫细胞因子。1b期临床研究显示在低剂量组59.3%的患者达到ACR/EULAR应答，2b期随机双盲安慰剂对照研究正在确认其联合甲氨蝶呤治疗RA的疗效。靶向CD19的IL-10/IL-15 CAR-NK细胞正在SLE、系统性硬化、Sjögren综合征等多种难治/复发性自身免疫病中进行1期临床研究。rIL-10也曾进入韦格纳肉芽肿病的1期临床。

五、TR-FRET技术在IL-10/IL-10RA研究中的应用

TR-FRET技术将FRET与时间分辨检测相结合，利用镧系螯合物长荧光寿命的特性消除短寿命背景干扰，实现高信噪比检测。该技术均相免洗、流程简单、极易微型化至384孔或1536孔板。基于该技术的IL-10/IL-10RA检测试剂盒可用于定量检测IL-10与IL-10RA的结合活性。在IL-10RA基因缺陷研究中，可应用于检测IL-10与突变受体的结合能力变化，评估不同突变对配体-受体相互作用的影响，为研究信号通路缺陷的分子机制提供关键工具。

六、展望

IL-10/IL-10RA信号通路作为免疫调节网络的核心节点，近年来在基础机制和临床转化两个维度均取得了突破性进展。TR-FRET等均相高通量技术为信号转导机制研究和药物筛选提供了关键工具。定向递送策略、工程化改造和联合治疗方案的协同推进，正逐步积累超过单一靶向策略的临床获益。随着检测技术的不断迭代和分析精度的持续提升，针对这一通路的靶向干预策略有望在更广泛的疾病谱中实现临床应用。