Nature重磅：破解CD8⁺T细胞命运密码，构建转录因子图谱，精准调控T细胞分化

近日，国际顶刊《Nature》发表一项突破性研究：研究团队成功构建CD8⁺T细胞综合性转录因子调控图谱，系统揭示了T细胞不同分化状态的核心调控机制，首次精准识别出可选择性调控T细胞衰竭程序的关键因子。

一、研究核心背景：两种“形似神异”的T细胞

研究聚焦CD8⁺T细胞中两类关键细胞状态：

终末耗竭T细胞（TEXterm）：功能障碍型，抑制抗肿瘤免疫

组织驻留记忆T细胞（TRM）：保护型，强效抑制肿瘤 二者转录水平高度相似，但功能完全相反，是T细胞免疫治疗的核心调控靶点。

二、多组学解析：绘制T细胞分化调控全景图

研究团队整合121个CD8⁺T细胞样本的转录组与染色质可及性数据，覆盖9种T细胞状态，构建完整基因调控网络，系统计算转录因子活性。

核心发现：

1. 共鉴定309个关键转录因子，含136个单状态因子、173个多状态因子；

2. 锁定34个TEXterm特异性因子、20个TRM特异性因子；

3. 证实TEXterm与TRM受完全不同的转录因子网络调控，为精准干预提供依据；

TEXterm与TRM细胞状态中转录因子网络的全局分析

三、创新筛选平台：体内Perturb-seq鉴定关键靶点

团队搭建体内CRISPR筛选+单细胞RNA测序的Perturb-seq平台，在慢性感染模型中对19个候选转录因子进行功能验证。

突破性新因子：

ZSCAN20：敲除可降低TEXterm分化54%，增强T细胞效应功能

JDP2：敲除可降低TEXterm分化43%，提升免疫活性

上述两个因子为全新发现，此前无T细胞功能相关报道。

在TEXterm与TRM分化中具有不同作用的转录因子的功能验证

四、精准编程：定向引导T细胞走向“保护型”

本研究最具临床价值的结论：

1. 靶向TEXterm特异性转录因子，不影响TRM细胞生成；

2. 可将T细胞精准导向保护性TRM状态，避免耗竭；

3. KLF6为TRM特异性因子，过表达可促进TRM形成，不加剧耗竭 该技术实现T细胞状态精准定向编程，突破传统免疫治疗“误伤有益细胞”的瓶颈。

靶向TEXterm单状态转录因子可增强肿瘤控制

五、跨物种验证：人类肿瘤中同样适用

研究分析人类肿瘤浸润CD8⁺T细胞数据证实：

1. 小鼠中鉴定的TEXterm相关转录因子，在人类T细胞中同样富集激活；

2. 敲除ZSCAN20/JDP2可降低人T细胞抑制受体表达、提升效应因子分泌；

3. ZSCAN20/JDP2敲除+抗PD-1治疗，呈现显著协同抗肿瘤效果。

六、研究意义与临床价值

1. 首次完整绘制CD8⁺T细胞分化转录因子图谱；

2. 发现全新T细胞耗竭调控靶点ZSCAN20、JDP2；

3. 建立不损伤保护性TRM的精准调控策略；

4. 为新一代CAR-T、TCR-T等细胞治疗提供核心靶点；

5. 为免疫检查点抑制剂提供高效联合治疗方案。