华大等NC｜图谱级空间组学细胞微环境表征
编者述要
图谱尺度的细胞微环境解析仍存在技术挑战。本文作者提出可扩展的对比学习框架，通过细胞中心子图实现跨平台细胞生态位映射；将该框架应用于超1,000万个细胞，成功揭示了肿瘤与大脑组织的空间分布规律。
摘要
在图谱尺度解析细胞微环境仍面临核心挑战，原因是分子特征、空间语境与平台异质性３者高度耦合。本文提出可扩展的对比学习框架CellNiche，该框架以细胞为中心构建空间近邻子图，从空间组学数据中识别并表征细胞微环境。CellNiche融合空间共定位与分子共表达信号，学习微环境感知的嵌入表征。在来自多种平台、总计超1,000万个细胞的空间组学数据集中，扩展性实验证实：模型表征能力随训练数据量增加而提升，同时在聚类效果、嵌入质量与计算效率上均具备显著优势。在多样本人非小细胞肺癌（NSCLC）队列中，CellNiche可识别保守型与样本特异性的肿瘤及免疫微环境，并捕捉局部空间过渡特征。在4个独立小鼠脑图谱中，CellNiche将293张组织切片整合为统一虚拟脑图谱，实现跨图谱标注迁移与空间精细解析。
liangzhongming21@mails.ucas.ac.cn
ywang@amss.ac.cn
liushiping@genomics.cn
#空间组学 #细胞微环境 #对比学习 #图谱级数据 #图神经网络 #空间整合 #肿瘤微环境 #小鼠脑图谱
结果
CellNiche通过计算重构细胞生态位，基于分子特征与邻域细胞完成细胞表征
图1CellNiche框架总览
a. CellNiche整体架构：包含输入模块、编码器模块、损失函数模块3大核心组件。输入模块以细胞为中心构建空间子图模拟细胞生态位，支持小批量处理且对数据尺度不敏感；编码器模块基于图神经网络（GNN）处理细胞微环境子图，为每个细胞生成低维嵌入；在单个微环境内，依据空间共定位或分子共表达将邻域细胞划分为正/负样本；损失函数模块采用微环境上下文对比学习指导模型训练，可选用难样本感知对比损失强化表征。
b. 本研究基准数据集汇总：按数据尺度、组学模态/技术平台、应用场景分类。
c. （左）不同方法在基准数据集（细胞数5千～20万）上生成微环境表征的计算耗时；
（右）CellNiche在整合图谱数据集（细胞数20万～1000万）上的计算耗时，虚线为CPU耗时、实线为GPU耗时。
CellNiche在空间蛋白质组数据上表现精准且稳健
图2CellNiche在空间转录组与空间蛋白质组数据的基准测试
a、b. 小鼠躯体感觉皮层osmFISH数据：细胞分别按生态位标签（a）、细胞类型标签（b）着色。
c. CellNiche在小鼠躯体感觉皮层数据集识别的细胞生态位。
d. 其他方法在该数据集识别的细胞生态位。
e. 基于ARI、AMI、Macro-F1、轮廓系数的性能对比，每种方法独立运行3次，误差线为均值±标准差。
f、g. 3例野生型小鼠脾脏CODEX数据：细胞分别按细胞类型标签（f）、生态位标签（g）着色。
h. CellNiche在小鼠脾脏CODEX数据集识别的细胞生态位。
i. 其他方法在该数据集识别的细胞生态位。
j. 基于AMI、ARI、Macro-F1、轮廓系数的性能对比，3例样本评估，误差线为均值±标准差。
CellNiche可高效解析人类肿瘤病理微环境
图3 CellNiche在复杂组织结构与肿瘤病理微环境的性能
a、b. 小鼠大脑STARmap PLUS冠状切片well11：细胞分别按生态位标签（a）、细胞类型标签（b）着色。
c. CellNiche在well11切片识别的组织亚区域。
d. 其他方法在该切片识别的组织亚区域。
e. 基于4项指标的性能对比，8例样本评估，误差线为均值±标准差。
f、g. 人结直肠癌CODEX切片reg007_A：细胞分别按细胞类型标签（f）、生态位标签（g）着色。
h. CellNiche在该切片识别的空间区域。
i. 其他方法在该切片识别的空间区域。
j. 基于4项指标的性能对比，每种方法独立运行3次，误差线为均值±标准差。
CellNiche整合肿瘤队列数据并解析肿瘤内异质性
图4 CellNiche解析非小细胞肺癌的细胞微环境
a. 17种CellNiche微环境的细胞类型富集：点大小为log2倍变化值，颜色为显著性（置换检验p值），p<0.01为显著富集。
b. 各样本中CellNiche空间生态位的占比。
c. 淋巴系富集生态位C0的空间图谱（左），及LUAD-5 R1、LUAD-12中对应淋巴系细胞类型（右）。
d. CellChat推断的LUAD-5 R1中C0生态位内MHC-I信号通信概率。
e. C0生态位内细胞类型空间近邻互作强度，星号为显著配对（*p<0.05）。
f、g、h. LUAD-9 R1与LUAD-12中成纤维细胞/中性粒细胞富集生态位分布（f）、细胞空间分布（g）、细胞-细胞互作强度（h）。
图5 CellNiche识别并表征从淋巴结构到肿瘤核心的带状分布模式
a. LUAD-5 R1切片全局与局部视图。
b. 各生态位（C0/C9/C7/C14/C5/C15）的细胞类型占比。
c. 局部区域各生态位的差异表达基因。
d. 核心基因（HLA-DRA、CD74、BGN等）的空间表达水平。
e. 不同微环境的主要细胞类型占比。
f. 癌症核心通路（血管生成、凋亡、EMT 等）的GSVA评分。
g. 代谢通路（糖酵解、脂肪生成等）的GSVA评分。
CellNiche整合跨平台空间图谱并构建统一虚拟组织图谱
图6 CellNiche实现跨平台异质空间图谱整合
a. 4张代表性切片的基因panel交集大小。
b. CellNiche、FuseMap、Harmony生成的细胞嵌入UMAP投影，按切片ID着色。
c. 批次校正评估指标对比。
d. KNN方法的标注迁移准确率。
e. MLP方法的标注迁移准确率。
f. CellNiche嵌入的UMAP投影，按主要脑区标注着色。
g. 图谱1主要组织区域标注的迁移占比。
图7 CellNiche实现跨图谱组织区域的归一化整合
a. 图谱1 well05切片的区域精修：原标注LSX_HY_MB_HB的细胞被重标注为纤维束区（FbTrt），经多图谱验证、标记基因表达、Leiden聚类一致性证实。
b. 图谱1 well03切片CNU_13区域的亚结构划分：经标记基因（Foxp2/Sox4、Tshz1/Sox11）与Leiden聚类验证，该区域可分为2个亚区。
数据
小鼠躯体感觉皮层osmFISH
https://github.com/drieslab/spatial-datasets
小鼠脾脏CODEX
https://data.mendeley.com/datasets/zjnpwh8m5b/1
小鼠大脑STARmap
https://singlecell.broadinstitute.org/single_cell/study/SCP1830
人结直肠癌CODEX
https://data.mendeley.com/datasets/mpjzbtfgfr/1
非小细胞肺癌CosMx
https://nanostring.com/products/cosmx-spatial-molecularimager/nsclc-ffpe-dataset/
小鼠大脑空间转录组图谱
❶
https://singlecell.broadinstitute.org/single_cell/study/SCP1830
❷
https://doi.brainimagelibrary.org/doi/10.35077/g.610
❸
https://doi.brainimagelibrary.org/doi/10.35077/act-bag
❹
https://info.vizgen.com/mouse-brain-map
小鼠E16.5全胚胎Stereo-seq
https://db.cngb.org/stomics/mosta/download/
代码
GitHub
https://github.com/Super-LzzZ/CellNiche
Zenodo
https://doi.org/10.5281/zenodo.19143524
详细总结
思维导图
核心数据集规模
参考
Nat Commun. 2026 Apr 22. doi: 10.1038/s41467-026-71759-4.
CellNiche represents cellular microenvironments in atlas-scale spatial omics data with contrastive learning
260422CellNiche.pdf
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