首医附属北京朝阳医院李洁琼等研究团队揭示MMP12蛋白介导白细胞介素-17A抵抗肺炎支原体感染的新机制
肺炎支原体是引起人类支原体肺炎的主要病原体，占非细菌性肺炎的50%左右。尽管该病原体感染通常症状较轻且具有自限性，但仍有约25%的患者因发展为严重肺炎或出现肺外并发症而需要住院治疗。因此，早期干预对减少重症支原体肺炎的发生至关重要。社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（CARDS）是一种ADP-核糖基化和空泡化的细胞毒素，是目前发现的肺炎支原体唯一毒力因子。尽管已有CARDS毒素依赖KELED序列调控肺部炎性反应的相关报道，但其具体的分子机制至今仍未完全阐明。
近日，首都医科大学附属北京朝阳医院李洁琼团队联合宋楠团队和童朝晖团队在hLife上发表题为“MMP12 exacerbates pulmonary inflammation by enhancing IL-17A expression”的研究论文（图1），发现基质金属蛋白酶12（MMP12）通过促进IL-17A表达加重肺部炎症反应。
图1 论文标题及作者信息
首先，团队利用热灭活的CARDS毒素（Control）、KELED序列突变CARDS毒素（CARDSmut）及CARDS毒素构建支原体肺炎的小鼠模型，并对该小鼠肺部炎性状态进行评估。结果证实，由CARDS毒素诱导的肺炎模型小鼠能够重现支原体肺炎患者的临床症状（图2）。
图2 支原体肺炎小鼠模型的构建
为了解析CARDS毒素诱发肺部炎症反应的关键效应分子，本研究对上述模型小鼠肺组织进行了Bulk RNA测序分析，筛选差异表达基因，并对其进行RT-qPCR和免疫荧光染色验证。结果发现，MMP12在CARDS组显著高表达（图3），提示MMP12可能是肺部炎症激活的关键调节因子。
图3 CARDS毒素诱导MMP12表达上调
为了探究MMP12调控炎症反应的分子机制及其生物学功能，研究人员分选CARDSmut和CARDS组小鼠肺组织CD45⁺细胞进行单细胞转录组测序，发现MMP12表达于巨噬细胞。随后构建了巨噬细胞特异性MMP12缺失小鼠（Lyz2-Mmp12–/–）。研究结果显示：巨噬细胞特异性MMP12缺乏显著缓解CARDS毒素诱发的肺部炎症反应（图4）。
图4 MMP12敲除减轻肺部炎症反应
接下来，研究人员分析了CARDS组小鼠肺组织转录组测序数据，发现IL-17信号通路被优先富集（图5A）；通过细胞通讯（CellChat）分析和流式细胞术等实验发现：MMP12高表达巨噬细胞主要通过SPP1/FN1作用于Th17细胞，进而促进IL-17A 分泌（图5）。
图5 IL-17A是CARDS–MMP12轴下游信号的关键效应分子
最后，研究人员通过抗体阻断实验证实：抑制IL-17A信号能够减轻CARDS诱发的肺组织病理学损伤，下调炎性分子IL-1β、IL-6、Cxcl5、Ccl22表达、减少肺组织CD68阳性巨噬细胞和中性粒细胞募集（图6）。
图6 阻断IL-17A信号缓解肺部炎症
以上结果显示，肺炎支原体CARDS毒素通过触发呼吸道上皮细胞凋亡，激活MMP12高表达巨噬细胞，通过SPP1和FN1两种因子与Th17细胞相互作用，促进IL-17A分泌，进而导致肺泡损伤和慢性炎症的发生（图7）。综上所述，本研究揭示了肺炎支原体CARDS毒素诱发肺部免疫的新机制，这一发现也为肺炎支原体感染相关疾病的临床辅助治疗提供潜在的靶点。
图7 MMP12通过增强IL-17A表达加重肺部炎症
作者简介
许钰铃 助理研究员
第一作者
机构：首都医科大学附属北京朝阳医院
研究方向：呼吸系统感染性疾病发生机制研究
王勋 助理研究员
第一作者
机构：首都医科大学附属北京朝阳医院
研究方向：多源异构生物医学大数据分析与算法开发
杨宁 博士研究生
第一作者
机构：首都医科大学附属北京朝阳医院
研究方向：黏膜免疫与感染免疫
童朝晖 研究员
通信作者
机构：首都医科大学附属北京朝阳医院
研究方向：呼吸系感染性疾病及呼吸危重症医学
宋楠 研究员
通信作者
机构：首都医科大学附属北京朝阳医院
研究方向：呼吸系统感染免疫
李洁琼研究员
通信作者
机构：首都医科大学附属北京朝阳医院
研究方向：呼吸系统感染性疾病多组学分析及宿主抗感染机制研究
引用格式： Xu Y, Wang X, Yang N, et al. MMP12 exacerbates pulmonary inflammation by enhancing IL-17A expression. hLife 2026. https://doi.org/10.1016/j.hlife.2026.03.002.