出奇制胜！上海交大整合NHANES 12种DNA甲基化算法，发文Nature子刊，只做对了这一点

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引言

怀孕5次以上，衰老加速2.3倍？

上海交通大学团队联合NHANES，一次性用12种DNAm时钟交叉验证，实锤了女性生殖史的“衰老印痕”——生得多、生得早，老得快！

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人口老龄化背景下，精准识别生物学衰老加速的人群至关重要。怀孕、生育、月经初潮与绝经等生殖事件伴随剧烈的激素波动与代谢压力，是否会在DNA甲基化层面留下“衰老印迹”？尤其对50岁以上女性而言，此前尚缺乏基于多种表观遗传时钟的系统评估。

2025年5月10日，上海交通大学医学院团队联合美国国家健康与营养调查（NHANES）公共数据库，在Nature子刊 《npj Aging》（医学2区，IF=6.0）发表了一篇题为《Reproductive life events and biological aging in women over 50: evidence from DNA methylation clocks》的研究论文，旨在系统探讨女性怀孕次数、活产次数等生殖事件与12种DNAm年龄加速指标之间的关联。

研究表明，高胎次和早育与多种DNAm时钟的衰老加速显著相关；相反，晚绝经和更长的生殖寿命则与衰老减缓有关，揭示生殖时机的双重调控作用。

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研究方法

研究基于1999–2002年NHANES数据，纳入1117名50岁及以上具有完整DNA甲基化检测和生殖史信息的女性。

暴露指标涵盖怀孕次数、活产次数、首次活产年龄、末次活产年龄、母乳喂养史，以及月经初潮年龄、绝经年龄、生殖寿命（行经年数）等。

图1：样本纳入/排除流程图

结局指标包括12种DNAm时钟，其中10种以年龄加速值（预测年龄与实际年龄的差值）表示，同时纳入了直接衡量衰老速度的DunedinPoAm和估算端粒长度的HorvathTelo。

指标详情可见NHANES 指标 | DNA甲基化

研究采用多变量线性回归评估暴露与加速值的连续关系，并用逻辑回归分析高胎次（≥5次）的剂量-反应风险。

图2： 图文摘要

研究结果

连续变量分析显示：

• 怀孕次数每增加一次，PhenoAgeacc加速0.14年，GrimAge2Mortacc加速0.10年。

• 活产次数每增加一次，PhenoAgeacc、HannumAgeacc和GrimAge2Mortacc等多个时钟均出现显著加速，且呈剂量依赖趋势。

• 首次活产年龄越小，PhenoAgeacc、GrimAge2Mortacc等时钟的衰老加速越明显。

此外，怀孕次数还与 VidalBraloAgeacc 显著负相关(β=-0.15; P=0.003)。

这种看似矛盾的双向关联提示，不同的DNA甲基化时钟可能捕捉到了生育负荷对机体不同层面的差异化影响，而非单一的“加速衰老”效应。

表1：DNA甲基化算法与生育史的关联

分类分析显示阈值效应：与低生育次数者相比，怀孕≥5次的女性GrimAge2Mortacc加速的风险增加1.34倍，活产≥5次的女性HannumAgeacc加速的风险增加1.57倍。

表2：五种DNA甲基化算法与怀孕次数及活产数的比值比

此外，未观察到月经初潮年龄与任何DNAm时钟有显著关联。但较晚的绝经和更长的生殖寿命与VidalBraloAgeacc所评估的衰老减速显著相关。

表3：DNA甲基化算法与月经/激素历史的关联

结果总结

这项基于NHANES数据库的多时钟研究表明，生育史是影响中老年女性 DNA甲基化年龄加速的关键因素。生育多次会加速衰老，而生育得早则能减缓这种加速。

研究凸显了利用公开数据库联合多种衰老算法，深入解码性别特异性衰老过程的巨大潜力。

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