胆汁淤积性DILI体外预测新进展：肝脏MPS模型与传统2D培养系统对比研究

摘要

药物诱导性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI）是药物研发过程中导致候选药物失败的重要原因之一，其中胆汁淤积性DILI由于涉及胆汁酸代谢、转运体调控及多种细胞应激机制，其体外预测一直面临较大挑战。本文结合最新研究成果，对不同肝脏微生理系统（MPS）与传统2D培养模型在胆汁淤积性DILI研究中的表现进行梳理，并重点介绍PhysioMimix Liver-12（LC12）模型在长期培养、生理相关性及机制研究方面的特点。

关键词：胆汁淤积性DILI、药物性肝损伤、MPS模型、器官芯片、肝脏微生理系统、PhysioMimix、原代人肝细胞、肝毒性评价、CN Bio

一、胆汁淤积性DILI为何难以预测

药物诱导的肝损伤（DILI）是药物研发失败和上市后撤市的重要原因之一。其中，胆汁淤积性DILI由于其发生机制涉及胆汁酸合成、胆汁酸转运、核受体调控以及肝细胞代谢功能等多个层面，因此长期以来都是药物安全性评价领域的重要挑战。传统二维（2D）培养模型虽然应用广泛，但由于缺乏体内肝脏微环境特征，往往难以准确反映胆汁淤积相关毒性反应。

近期发表于《Archives of Toxicology（2025）》的一项研究，对不同肝脏微生理系统（MPS）及传统2D培养模型进行了系统比较。研究结果显示，不同模型在胆汁酸代谢、转运体表达、肝功能维持以及毒性响应方面存在明显差异，其中PhysioMimix Liver-12（LC12）模型展现出了较高的生理相关性和预测能力。相关技术资料可参考：

https://www.mine-bio.com/CN-Bio-Innovations/Physiomimix.shtml?utm_source=csdn&utm_medium=referral&utm_campaign=cnbio_article

图1：文献《Exploring the potential of liver microphysiological systems of varied configurations to model cholestatic chemical effects》相关研究示意图

二、不同肝脏模型的研究设计

该研究采用了严格的对照实验设计，对PhysioMimix LC12模型、Mimetas OrganoPlate 2通道模型、Mimetas OrganoPlate 3通道模型以及传统2D静态培养系统进行了系统比较。同时选用了原代人肝细胞（PHH）、HepaRG细胞以及诱导多能干细胞来源肝细胞（iHeps）等不同细胞来源，并从胆汁酸代谢、转运体表达、核受体信号通路、线粒体功能以及肝脏功能指标等多个维度开展分析。

图2：CN Bio PhysioMimix微流控器官芯片系统

研究重点关注不同系统架构对于胆汁淤积机制研究的影响，以及不同培养方式下肝细胞功能维持能力的差异。

三、PhysioMimix LC12模型的结构特点

PhysioMimix LC12采用标准微孔板规格设计，在一个板中集成12个独立微流控培养单元。每个培养单元均包含培养基储液池、滤膜结构以及细胞培养区域，并通过气动驱动实现培养液循环流动，从而模拟体内肝脏组织持续灌流的动态环境。

图3：MPS-LC12微孔板结构

与之相比，OrganoPlate系列主要依赖摇板产生重力驱动灌流，其流体动力学环境与PhysioMimix LC12存在较大差异。这种系统架构上的不同，也成为后续实验结果产生差异的重要原因之一。

四、研究发现：PhysioMimix LC12模型的六项主要优势

研究人员围绕胆汁酸合成与分泌、BSEP及MRP转运体表达、FXR和PXR核受体调控、线粒体功能以及白蛋白和尿素生成等指标进行了长期评价，最终总结出六项主要发现。

首先，在长达30天的培养周期内，PhysioMimix LC12中的原代人肝细胞和HepaRG细胞均保持了较高水平的白蛋白分泌能力、尿素生成能力以及CYP450酶活性，说明其能够更好地维持肝细胞长期功能状态。

其次，在胆汁淤积诱导剂处理实验中，仅PhysioMimix LC12培养的原代人肝细胞能够稳定检测到胆汁酸分泌下降这一关键现象，而这一指标正是胆汁淤积发生的重要机制特征。

第三，PhysioMimix LC12中的原代人肝细胞产生的人体优势型甘氨酸结合胆汁酸比例更高，而其他部分模型则更多产生牛磺酸结合胆汁酸，因此PhysioMimix模型表现出更接近人体生理状态的胆汁酸组成特征。

第四，在较低药物暴露浓度下，PhysioMimix LC12即可检测到胆汁酸积累、转录组变化以及代谢功能下降等早期机制信号，这对于机制毒理学研究具有重要意义。

第五，其剂量-反应关系与临床观察结果具有更高一致性，在EC50、IC50以及胆汁淤积风险排序方面均显示出较好的预测价值。

第六，研究还发现PhysioMimix LC12不同供体之间的数据变异性相对较低，实验重复性更好，更适用于长期药物筛选和跨项目比较研究。

五、对胆汁淤积性DILI研究的启示

本研究进一步说明，并非所有肝脏模型都适用于相同研究场景。模型预测能力不仅与细胞来源有关，更受到系统架构、培养方式以及微环境设计等因素的共同影响。

对于胆汁淤积性DILI这类机制复杂且临床转化要求较高的研究方向而言，更高水平的生理相关性往往意味着更可靠的预测结果。能够长期维持肝功能、保留胆汁酸代谢特征并及时响应毒性刺激的模型，在药物安全评价过程中具有更高应用价值。

随着器官芯片和微生理系统技术的发展，越来越多研究开始采用动态培养方式构建更接近人体生理环境的体外模型。这类技术不仅有助于提高药物研发效率，也为深入研究肝毒性机制提供了新的实验平台。

六、总结

胆汁淤积性DILI一直是药物安全评价领域的重要难题，而肝脏微生理系统的发展正在为这一问题提供新的解决思路。通过对不同MPS模型及传统2D培养体系的系统比较可以看到，系统架构和微环境设计对于模型性能具有重要影响。

研究结果表明，PhysioMimix LC12在长期功能维持、胆汁酸代谢、生理相关性以及毒性机制识别等方面均展现出较好的表现，为胆汁淤积性DILI研究和药物安全评价提供了新的技术选择，也进一步体现了肝脏MPS模型在现代药物研发中的应用潜力。

参考文献

Nitsche et al. Exploring the potential of liver microphysiological systems of varied configurations to model cholestatic chemical effects. Archives of Toxicology, 2025.

关于技术来源

本文基于公开发表文献《Exploring the potential of liver microphysiological systems of varied configurations to model cholestatic chemical effects》（Nitsche et al., Archives of Toxicology, 2025）整理撰写。

曼博生物持续关注器官芯片、微生理系统（MPS）、药物安全性评价及DILI研究领域的前沿进展，希望通过技术资料整理与分享，帮助科研工作者了解相关模型技术的发展与应用。

相关技术资料：
https://www.mine-bio.com/CN-Bio-Innovations/Physiomimix.shtml?utm_source=csdn&utm_medium=referral&utm_campaign=cnbio_article