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药物筛选新手段，AI分子智算

news 2026/6/3 17:58:45

传统药物筛选采用 “实验试错法”，从数百万化合物中逐一进行体外实验，存在效率低、成本高、周期长、命中率低等痛点。而 AI 智算通过 “计算模拟替代前期实验”，显著提升前期筛选效率，降低试错成本，缩小候选范围。后续结合湿实验验证，可实现 “精准筛选 + 高效验证” 的双重优势。

一、原理

AI 智算在药物筛选中的应用，核心是依托机器学习、深度学习、计算生物学等技术，融合分子结构信息、靶点特征、生物活性数据，对小分子与药物靶点的相互作用进行建模与预测，从海量化合物库中快速筛选出具有潜在生物活性的候选分子。

二、流程

1. 构建多维度药物筛选数据库与算法模型

整合海量基础数据，为 AI 计算提供 “学习样本”。核心包括靶点数据（如蛋白晶体结构、氨基酸序列、活性口袋特征，来自 PDB、Uniprot 等数据库）、化合物数据（如分子结构、理化性质、ADME/T 毒性、生物活性，来自 ZINC、PubChem、ChEMBL 等数据库）、实验数据（如既往体外结合验证、酶活性测定、细胞功能实验的结果）。

2、从海量化合物库中快速缩小候选范围

围绕药物靶点的成药需求，利用 AI 算法对海量化合物库进行多轮、分层筛选，快速缩小候选范围，优先保留具有较高成药潜力和靶点匹配度的分子。

3、分析候选分子与靶点的潜在结合模式及关键相互作用位点

对筛选得到的候选分子进一步开展结合模式预测，分析其与靶点之间的潜在相互作用位点、关键结合残基及稳定性特征，为后续实验设计与分子优化提供依据。

4、实验验证与结果反馈

结合生化活性实验、亲和力检测实验（如 SPR、BLI、MST、ITC）及细胞功能实验，对候选分子进行多层次验证。

三、文献案例

案例一

PRMT5 被识别为膀胱癌的潜在治疗靶点。来源于卡瓦的天然小分子 FKA 具有抗膀胱癌活性，但其机制此前尚不明确。本研究结合临床样本分析、细胞实验以及计算模拟与实验验证，表明 FKA 可靶向 PRMT5，并与其 Y304 和 F580 关键残基相互作用，抑制 PRMT5 介导的组蛋白 H2A/H4 Arg3 对称性精氨酸二甲基化，从而在体内外发挥抗膀胱癌作用，为 PRMT5 作为膀胱癌干预靶点及 FKA 作为候选天然抑制剂提供了依据。

AI虚拟筛选与优化流程

1分子对接：以 PRMT5:MEP50 复合物晶体结构（PDB ID: 4X60）为模板，采用 Schrödinger 的 Glide 方法预测候选化合物与 PRMT5 的结合模式。

2打分排序：

初筛与验证：对候选化合物按 docking score 排序，其中 FKB 的对接评分最高；随后结合细胞活性、PRMT5 相关效应及后续实验验证，最终聚焦 FKA。

图：评估FKA作为靶向PRMT5的候选药物

3以 PRMT5:MEP50 复合物晶体结构（PDB: 4X60）为模板进行分子对接。

图：结合位点分析结果

4采用 Gaussian09 对 FKA 进行量化计算与参数化处理，随后使用 Amber 对 FKA 与 PRMT5 复合物进行分子动力学模拟，并计算其 RMSD（上）和 RMSF（下），以评估复合物的结构稳定性和局部柔性变化。

图：分子动力学模拟结果

案例二

本研究为发掘新型降血脂药物，通过虚拟分子对接对含 3200 种天然产物的文库进行筛选，以靶向胆固醇合成关键酶 ACLY，从排名靠前的化合物中选定异银杏双黄酮（ISOGK）开展研究。实验证实 ISOGK 可直接结合并抑制 ACLY 活性，在高脂血症小鼠、仓鼠模型中显著降低血脂、减轻动脉粥样硬化，且其降脂抗动脉粥样硬化作用依赖于 ACLY。该研究首次证实 ISOGK 作为天然 ACLY 抑制剂的降脂与抗动脉粥样硬化作用，为心血管疾病治疗提供了新的候选药物。