NF-κB通路：炎症与癌症发展的关键枢纽
核因子-κB（NF-κB）的异常激活是急性与慢性炎症性疾病发生的重要诱因，其核心作用机制在于异常调控促炎因子及代谢相关因子的基因表达，进而引发一系列病理反应。此外，异常活化的NF-κB还会干扰调节性T细胞（Treg）的正常发育与稳定性，为自身免疫性疾病的发生发展提供了有利条件。
值得注意的是，NF-κB的促炎效应与癌症进展存在密切关联，异常激活的NF-κB能够推动肿瘤细胞实现不受调控的增殖、存活，同时促进其代谢重编程、侵袭转移、肿瘤血管生成，还会增强肿瘤细胞对治疗手段的抵抗能力。
NF-κB信号通路
NF-κB是一个结构相关的转录因子家族，其成员包含RelA（p65）、RelB、c-Rel、NF-κB1（p50）及NF-κB2（p52），这些成员通常以同源或异源二聚体的形式存在。该信号通路主要分为经典与非经典两种调控途径，二者有着截然不同的激活机制。
在细胞静息状态下，NF-κB会与IκB蛋白结合形成无活性复合物，被隔离在细胞质中。这一过程中，IκB蛋白会掩盖NF-κB的核定位信号NLS，从而阻止其进入细胞核；通常情况下，NF-κB以二聚体形式存在，其中p50/p65异源二聚体最为常见。
经典NF-κB信号通路可被多种免疫受体激活，包括BCRs、TCRs、TLRs、IL-1R以及TNFR。这些受体被激活后会启动下游信号级联反应，最终所有信号均汇聚于IκB激酶（IKK）复合物——该复合物由IKKα、IKKβ和NEMO组成。在TAK1等激酶的作用下，IKKβ会被磷酸化而激活，活化后的IKKβ进一步磷酸化IκBα（主要作用于Ser32/Ser36位点），促使IκBα发生泛素化降解，进而释放p50/p65二聚体，使其转位进入细胞核。其中，p65亚基会在多个位点发生磷酸化，尤其是Ser536位点的磷酸化，能够显著增强其转录活性，最终驱动与细胞存活、炎症反应及免疫应答相关的基因（如TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2、iNOS、Bcl-2、c-Myc等）表达。该通路存在负反馈调节机制：活化的NF-κB会诱导IκBα基因表达，新合成的IκBα会进入细胞核，将NF-κB“转运回”细胞质，形成负反馈环路，避免NF-κB持续激活。
非经典NF-κB信号通路的激活主要依赖肿瘤坏死因子受体（TNFR）与其配体的结合。配体结合后会导致c-IAP/TRAF2/3组成的E3泛素连接酶复合物解体，进而稳定NF-κB诱导激酶（NIK）。积累的NIK会激活IKKα，活化的IKKα则会磷酸化NF-κB2前体蛋白p100，促使其通过蛋白酶体加工转化为成熟亚基p52。生成的p52/RelB二聚体随后转位至细胞核，调控与淋巴器官发生、B淋巴细胞存活及成熟密切相关的靶基因表达。
尽管经典与非经典NF-κB通路在信号机制和功能上存在显著差异，但二者在调控炎症反应、免疫应答、细胞存活、增殖、分化及肿瘤发生等过程中，均发挥着不可或缺的关键作用。
急性炎症中的NF-κB
在急性炎症反应过程中，NF-κB信号通路对涉及巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞（DCs）和T细胞的免疫应答具有重要调控作用。
（1）组织驻留巨噬细胞可通过模式识别受体（PRR）识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），以此感知感染与组织损伤，进而激活NF-κB通路，诱导促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18等）和趋化因子（如CCL2和CXCL8等）的产生。
（2）巨噬细胞分泌的细胞因子和趋化因子会将白细胞（尤其是中性粒细胞）招募至炎症部位。这些中性粒细胞通过PRR和细胞因子受体被激活后，会触发NF-κB信号通路，进一步产生促炎细胞因子，从而增强炎症反应并促进吞噬作用的开展。
（3）炎症组织中的树突状细胞（DCs）会捕获病原体来源的抗原，并在NF-κB依赖的方式下被刺激成熟，同时产生促炎细胞因子。
（4）成熟的树突状细胞会迁移至淋巴结，将抗原呈递给T细胞，进而启动T细胞的活化与分化。效应T细胞随后迁移至炎症组织：其中Th1细胞通过激活中性粒细胞和巨噬细胞来放大炎症反应，并促进病原体清除；CD8⁺T细胞则介导对感染细胞的裂解。需要强调的是，NF-κB虽是正常免疫和炎症反应所必需的，但它的异常激活却是自身免疫和慢性炎症的典型标志。
NF-κB在自身免疫与炎症性疾病中的作用
失调的NF-κB信号通路参与多种自身免疫性和炎症性疾病的发生发展，其中包括类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）、多发性硬化症（MS）、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮（SLE）和2型糖尿病（T2D）等。
NF-κB不仅通过调控巨噬细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞推动这些疾病的进展，还能影响内皮细胞、上皮细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、肝细胞、肌细胞以及胰腺β细胞等多种非免疫细胞，广泛参与疾病的病理过程。
NF-κB在癌症中的调控
在肿瘤发生过程中，NF-κB能够整合并协调致癌、炎症、基质和代谢等多种信号网络，从多个层面调控肿瘤进展。
（1）肿瘤细胞内在效应：NF-κB通过多种机制驱动癌细胞的增殖、存活和转移，为肿瘤的生长和扩散提供支持。
（2）肿瘤微环境（TME）：NF-κB可对免疫细胞进行重编程，如诱导具有免疫抑制功能的髓源性抑制细胞MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞TAMs和调节性T细胞Tregs产生；同时激活基质成纤维细胞，通过癌症相关成纤维细胞CAFs介导细胞外基质ECM的重塑；此外，还能在肿瘤微环境中通过内皮细胞活化促进血管生成。
（3）炎症与癌症的交互作用：慢性炎症（如IL-6/STAT3和TNF-α/NF-κB形成的正反馈环路）会在肿瘤细胞和免疫细胞中持续激活NF-κB，进而维持致癌信号传导、促进免疫逃逸，并推动肿瘤的恶性进展。
（4）代谢重编程：NF-κB通过多种机制增强糖酵解、抑制氧化磷酸化（OXPHOS），并促进脂质代谢，从而重塑肿瘤微环境中的代谢格局，为肿瘤细胞的生长提供能量支持。
结语
转录因子NF-κB作为免疫应答、炎症反应和肿瘤发生的核心调控者，在生理与病理过程中扮演着“双刃剑”的角色：在急性炎症中，NF-κB发挥保护性作用，助力病原体清除；但在慢性炎症、自身免疫病和癌症中，其持续或失调的激活会驱动组织损伤、肿瘤进展及治疗抵抗。尽管NF-κB通路的高度复杂性为靶向治疗带来了不小的挑战，但也为多层次干预提供了可能。未来的治疗策略可聚焦于三个核心方向：一是实现细胞或组织特异性靶向（如通过抗体–药物偶联物或纳米递送系统），以降低全身毒性；二是采用联合疗法（如与免疫治疗、化疗或激酶抑制剂联用），在减少用药剂量的同时克服耐药问题；三是基于患者分层，精准筛选能够从治疗中获益的人群。深入解析NF-κB在时空维度和疾病背景下的动态调控机制，将有助于在充分发挥其治疗潜力的同时规避风险，进而推动更安全、高效的炎症与癌症治疗新策略的研发与应用。