偏头痛治疗靶点ADCYAP1

垂体腺苷酸环化酶激活肽（ADCYAP1/PACAP），PACAP在中枢和外围神经系统中发挥广泛而强大的生理和病理生理作用。通过激活B1类G蛋白耦联受体的PACAP亚家族：VIP受体1（VIPR1），VIP受体2（VIPR2）和PACAP I型受体（ADCYAP1R1）参与多种生理过程；调节昼夜节律、应激反应、能量代谢、神经保护、炎症和疼痛感知等多种关键过程，因此成为治疗多种疾病的潜在靶点。

ADCYAP1的表达分布

ADCYAP1在下丘脑（特别是视交叉上核和室旁核）、海马、杏仁核、大脑皮层、脑干和脊髓中高表达。它主要分布在中枢神经系统（CNS），但也存在于睾丸、肾上腺、消化道等外周器官。

（数据来源 uniprot）

ADCYAP1的结构

ADCYAP1是位于人类18号染色体短臂（18p11.32）的一个基因，它编码一个由176个氨基酸组成的前体蛋白（prepro-PACAP），是一条分泌型神经肽，PACAP以两种活性形式存在：PACAP38（38个氨基酸，主要形式）和PACAP27（PACAP-38的截短形式，由27个氨基酸组成）。成熟的PACAP-38和PACAP-27的C端均经过酰胺化修饰，这对维持其结构稳定性和完全生物活性必不可少。在发挥功能时，其核心的N端（尤其是1-27位）在与受体结合时会形成连续的α螺旋，这是激活信号的活性构象。N端第三个残基（天冬氨酸D3）对于触发受体构象变化、启动下游信号转导起着至关重要的作用。

（数据来源 Kobayashi K, et al. Nat Struct Mol Biol. 2020）

ADCYAP1信号转导与调控

垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）与其反应性受体结合可启动多种细胞内信号级联反应。腺苷酸环化酶的激活导致cAMP水平升高，导致蛋白激酶A （PKA）和被cAMP直接激活的交换蛋白（EPACs）的活化。另外G蛋白耦联通路的激活可增加1,4,5-三磷酸肌醇（Ins(1,4,5)P3）和Ca2+的水平。受体如PAC1，可能还有VPAC1和VPAC2，在β-抑制蛋白介导的受体内化后可以继续从核内体发出信号。这些通路根据特定的细胞类型共同调节各种下游靶点，包括MAP激酶（MAPKs）、离子通道和基因表达。

（数据来源 Kuburas A, et al.J Headache Pain. 2023）

ADCYAP1在偏头痛中的作用

在偏头痛发病机制中，PACAP-38可能通过激活血管平滑肌细胞上的ATP敏感钾通道（KATP通道），增加细胞外钾离子浓度；血管舒张本身可能提供机械刺激，从而激活和敏化附近的血管周围伤害感受器。激活脑膜肥大细胞上的MRGPRX2受体，释放神经炎症介质，促进三叉神经末梢的敏化。神经元中的PACAP信号直接导致伤害性神经元的去极化。

（数据来源 Ashina H, ety al .Nat Rev Neurol. 2024）

ADCYAP1的靶向治疗

ALD-1910（Lu AG09222）是针PACAP的单克隆抗体，最初由Lundbeck西雅图生物制药公司（LSBP）开发。它通过抑制PACAP下游多重G蛋白偶联受体（GPCRs）介导的信号通路来发挥作用。根据2023年更新的第一阶段临床试验数据，接受Lu AG09222+PACAP38注射的健康参与者显示Lu AG09222抑制PACAP38诱导的头部血管扩张和心率增加，同时也减轻了相关的头痛。这些发现表明Lu AG09222可能成为偏头痛及其他PACAP介导疾病的潜在治疗方法。2期试验表明，Lu AG09222在偏头痛预防方面具有治疗益处。

（数据来源 Rasmussen NB, et al. J Headache Pain. 2023）

（数据来源 Ashina H, ety al .Nat Rev Neurol. 2024）

Vipalanebart（LY 3451838）是一种靶向PACAP的单克隆抗体，由礼来公司开发，用于治疗偏头痛，也处于二期临床研究阶段，目前暂无最新进展。

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