原代肝细胞的“改造自然”之路——中国科学家攻克肝细胞体外扩增的世界难题
肝脏是人体代谢和解毒的核心器官，肝细胞承担了肝脏约80%的功能。然而，一个由来已久的科学难题始终悬而未决：如何将体外的肝细胞大量扩增并保持其功能？来自中国科学院的多个研究团队，正在改写这个问题的答案。
为什么肝细胞难以在体外扩增？
在临床治疗和药物研发中，肝细胞具有无可替代的价值——从药物肝毒性筛查到肝衰竭的细胞移植治疗，都离不开大量高功能的肝细胞。然而，原代肝细胞一旦离开体内环境，便在体外迅速衰老、死亡，功能也急剧衰退。简单来说，肝细胞在离开肝脏这个“天然温床”后，似乎忘记了自己该如何生存和繁殖。
一支“魔法小手”：IL-22催生的细胞奇迹
中国科学院上海药物研究所谢欣研究员团队发现，一种名为白细胞介素-22（IL-22）的天然细胞因子，恰好能够扮演这支“魔法小手”的角色。研究团队观察到，在肝切除再生和肝细胞移植模型中，IL-22的表达水平显著升高——这暗示IL-22很可能与肝细胞的增殖有着天然的联系。他们尝试将IL-22添加到小鼠原代肝细胞的培养体系中，结果令人惊叹：小鼠肝细胞可稳定扩增超过30代，150天内扩增超过10³⁰倍——这是一个天文数字般的数量级。
更令人振奋的是，这种扩增并非“盲目生长”。机制研究发现，IL-22通过激活Stat3信号通路以及下游的Bhlha15和Arntl2这两个关键转录因子，诱导成熟肝细胞去分化为一类具有强大增殖能力的肝祖细胞，而这些祖细胞在扩增之后，又能够再分化为功能完备的成熟肝细胞。
在动物实验中，扩增30代后的肝细胞被移植到酪氨酸血症模型小鼠体内——这种小鼠因基因缺陷导致肝功能衰竭——60天后，移植细胞重建了约90%的肝脏，显著延长了患病小鼠的生存期。这一数据意味着，扩增后的肝细胞不仅在实验室中保持了生命活力，更在动物体内真正“落地生根”，承担起了挽救生命的重任。
更长远的图景：从“复制自然”走向“改造自然”
IL-22的发现只是冰山一角。早在2018年，中科院分子细胞科学卓越创新中心惠利健团队便建立了人原代肝细胞的大规模扩增体系，获得了能够体外扩增超过10000倍的“可增殖人肝细胞”（ProliHH）。在此基础上，团队进一步将扩增技术、基因编辑与三维培养相结合——利用CRISPR-Cas9基因剪刀纠正患者肝细胞中的致病突变，在体外实现约1000倍的扩增，再将这些经过“基因修正”的自体细胞通过微囊化类器官的形式移植至体内，为肝衰竭和遗传性肝病的治疗开辟了全新的道路。
走向临床治疗的希望
对比两种策略：谢欣团队的IL-22方法重在“激活天然指令”——利用人体自身携带的细胞因子唤醒肝细胞的增殖潜能，操作简便、成分明确；惠利健团队则侧重“人工再造路径”——通过体外诱导使肝细胞进入可增殖状态，再配合基因编辑实现精准治疗。殊途同归，它们共同回答了一个根本问题：肝细胞在体外并非天生脆弱，只是我们过去没有用对方法。
长期以来，肝细胞移植的临床应用受限于细胞来源短缺。一个成年人的肝脏约含2500亿个肝细胞，而一位终末期肝病患者大约需要补充约10%即250亿个功能性肝细胞。传统方法即便从健康供体肝脏中分离肝细胞，产量也极为有限且供不应求。如今，IL-22体系在30天内可将单个人肝细胞扩增数千乃至数万倍；惠利健团队从1克肝组织出发，也可获得5×10⁹量级的扩增肝细胞，足以满足临床治疗的细胞需求。
从复制自然规律，到主动改造细胞命运，中国科学家在肝细胞体外扩增领域的突破，正为药物研发及终末期肝病的临床治疗点亮灯塔。正如谢欣团队的论文所总结的那样：这一发现不仅弥补了体内肝再生与体外肝细胞扩增之间的鸿沟，更推动了IL-22在肝脏相关临床应用中的未来转化。当一颗种子在实验室中找到自己的生长配方，人类治愈肝脏疾病的方式，或许将因此而彻底改写。
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图.武汉云克隆原代细胞媒体相关报道
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