Adipotide (FTPP)；CKGGRAKDC-GG-D (KLAKLAK) 2
一、基本信息
英文名称：Adipotide；FTPP (Fat-Targeting Pro-apoptotic Peptide)；Pro-Apo Fat peptide
中文名称：脂肪靶向凋亡肽；脂解肽；减肥多肽；血管靶向减脂肽
完整结构式：CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)₂
单字母全序列：H-Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-Gly-Gly-Asp-Lys-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-OH
三字母序列：H-Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-Gly-Gly-Asp-Lys-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-Lys-Leu-Ala-OH
结构特点：
- N 端环肽区：CKGGRAKDC（Cys¹–Cys⁹ 形成二硫键环）
- 连接区：-GG-
- C 端凋亡域：D(KLAKLAK)₂
- 结构式：
二、精确理化参数
- 精确分子量（Exact Mass）：2415.95 Da
- 分子式：C103H187N33O29S2
- 理论等电点 pI：≈ 9.8（强碱性多肽）
- 外观：白色或类白色粉末
- 溶解性：极易溶于水、PBS、生理盐水
- 稳定性：
- 粉末：−20 ℃ 干燥避光，可长期保存
- 溶液：4 ℃ 短期保存，建议现配现用，避免反复冻融
三、结构域详细解析
Adipotide 是精准设计的双功能嵌合肽，由三个独立功能模块拼接而成：
1. 脂肪血管靶向环肽域（N 端）
序列：CKGGRAKDC
- 两个 Cys 形成分子内二硫键环，构象稳定
- 高特异性识别并结合Annexin A2
- Annexin A2 只在脂肪组织血管内皮高表达
- 实现：只靶向脂肪血管，不损伤肌肉、心、脑等正常组织
2. 柔性连接区
序列：-GG-
- 甘氨酸二肽，高度柔性
- 保证靶向域与凋亡域空间独立、互不干扰
- 提高细胞内化效率与生物利用度
3. 线粒体靶向促凋亡功能域（C 端）
序列：D (KLAKLAK)₂
- 典型两亲性阳离子螺旋肽
- 序列重复：KLAKLAK → 增强膜破坏能力
- 机制：
- 穿透细胞膜
- 靶向线粒体
- 破坏线粒体内膜电位
- 释放细胞色素 C → 启动细胞凋亡通路
四、发现与研发背景
- 研发机构
美国MD Anderson 癌症中心
（世界顶级肿瘤与血管靶向研究机构） - 研发逻辑
传统减肥：
- 抑制食欲 / 抑制脂肪吸收 → 易反弹、副作用大
全新思路： - 切断脂肪组织供血 → 脂肪细胞 “饿死”
3.药物定位
- 世界上第一个脂肪血管靶向凋亡肽
- 用于：肥胖、内脏脂肪过多、2 型糖尿病、代谢综合征
- 属于：VTA，Vasculature-Targeted Apoptotic peptide，血管靶向凋亡肽
五、详细作用机制（完整通路）
1. 精准靶向（第一步）
- 进入血液循环
- 特异性结合脂肪组织血管内皮细胞 Annexin A2
- 几乎不在肌肉、心、脑、肝、肾富集
- 高度器官选择性
2. 细胞内化
- 与受体结合后被内吞进入细胞
- 肽链完整进入细胞质
3. 线粒体损伤 & 凋亡启动
- C 端KLAK 结构域靶向线粒体
- 插入线粒体内膜 → 膜通透性增加
- 膜电位崩溃 → 细胞色素 C 释放
- 激活 Caspase 级联反应 →血管内皮细胞凋亡
4. 脂肪组织微血管退化
- 脂肪血管大量凋亡 → 微血管网崩溃
- 脂肪组织缺血、缺氧、营养中断
- 脂肪细胞无法存活 → 启动继发性凋亡、脂解
- 脂肪体积缩小、数量减少、炎症下降
5. 全身代谢改善
- 内脏脂肪显著下降
- 胰岛素敏感性提升
- 血糖、血脂、脂肪肝改善
- 体重稳定下降，不反弹、不流失肌肉
六、主要生物学功能与研究应用
1. 强效减脂（最核心）
- 优先减少：白色脂肪、内脏脂肪、腹部脂肪
- 不影响：中枢神经、心脏、骨骼肌
- 不导致：乏力、心悸、腹泻、厌食
2. 改善代谢疾病
- 2 型糖尿病：改善胰岛素抵抗
- 代谢综合征：降血糖、降血脂
- 非酒精性脂肪肝：减轻肝脏脂肪浸润
3. 抗炎作用
- 脂肪组织慢性炎症是代谢病根源
- Adipotide 减少脂肪巨噬细胞浸润
- 降低炎症因子：TNF-α、IL-6、MCP-1
4. 肿瘤研究潜力
- 部分肿瘤血管也高表达 Annexin A2
- 可作为肿瘤血管靶向载体
- 用于实体瘤的精准靶向治疗研究
5. 抗衰老与体重管理
- 减少老年内脏脂肪堆积
- 改善代谢衰老表型
- 提升胰岛素敏感性、延长健康寿命
七、安全性特点
- 靶向性极强：只作用于脂肪血管
- 内源性同源序列：无免疫原性
- 多肽天然代谢：最终分解为氨基酸
- 动物实验中：
- 无明显肝肾毒性
- 无神经毒性
- 无心血管毒性
- 无致畸、致突变