1.产品介绍
Cisplatin，货号T1564，CAS号15663-27-1，别名顺铂、cis-Diaminodichloroplatinum、CDDP。Cisplatin（CDDP）是一种具有抗肿瘤活性的化疗药物，是典型的DNA交联剂，能够通过在癌细胞中形成DNA加合物，抑制DNA合成并引起DNA损伤，从而导致细胞死亡。除此之外，Cisplatin还可激活铁死亡（ferroptosis）并诱导自噬（autophagy）。在动物实验中，Cisplatin常被用于构建慢性肾损伤和急性肾衰竭模型。
Cisplatin分子结构式
2.背景介绍
DNA是多数化疗药物的核心作用靶点之一，尤其在增殖活跃的肿瘤细胞中更为关键。DNA损伤可通过形成加合物或交联结构，阻断复制与转录过程，并激活细胞周期阻滞及程序性细胞死亡信号通路，从而抑制肿瘤生长。近年来研究进一步表明，除了经典的DNA损伤反应外，铁死亡与自噬等非凋亡性细胞死亡方式也参与肿瘤细胞命运调控。铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡，其特征包括谷胱甘肽（GSH）耗竭及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活等过程。同时，自噬作为细胞应激反应的重要机制，在维持细胞稳态和调控细胞存活/死亡平衡中发挥关键作用。这些新型细胞死亡通路的发现，为以DNA损伤为基础的肿瘤治疗靶点研究提供了更广阔的视角[1]。
细胞铁死亡的机制[1]
Cisplatin是临床广泛应用的铂类抗肿瘤药物之一，其经典作用机制主要通过进入细胞后与DNA中的鸟嘌呤碱基结合，形成DNA-铂加合物及链内/链间交联结构，从而干扰DNA复制与转录过程，最终触发细胞周期阻滞并诱导细胞凋亡。这一DNA损伤反应是其抗肿瘤活性的核心基础。除经典DNA损伤通路外，近年来研究发现Cisplatin还可通过多种非凋亡途径发挥作用，例如诱导铁死亡相关脂质过氧化以及调控自噬过程，从而进一步增强其细胞毒性效应[2]。
图 Cisplatin-induced ototoxicity中的自噬[2]
3.应用文献精选
文章标题：Tetrahedral DNA Nanostructures Inhibit Ferroptosis and Apoptosis in Cisplatin-induced Renal Injury
研究概览：
该研究围绕cisplatin诱导的急性肾损伤（AKI）及其细胞死亡机制展开，探讨了四面体DNA纳米结构（tetrahedral DNA nanostructures，TDNs）在肾保护中的作用及机制。研究通过构建小鼠cisplatin诱导急性肾损伤（AKI）模型，并在体内外系统评估了肾小管细胞损伤机制。研究发现，TDNs能够减少脂质活性氧（ROS）的生成，恢复谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的下调，从而抑制由RSL3诱导的铁死亡。此外，研究证明了TDNs通过逆转GPX4的下调抑制cisplatin诱导的铁死亡，并通过减少多（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的切割，减弱cisplatin诱导的凋亡[3]。
图 TDN抑制顺铂诱导的细胞凋亡[3]
文章标题：Mitophagy alleviates cisplatin-induced renal tubular epithelial cell ferroptosis through ROS/HO-1/GPX4 axis
研究概览：
本研究探讨了cisplatin诱发急性肾损伤中BNIP3介导和PINK1-PARK2介导的线粒自噬诱导铁凋亡减弱的机制。研究通过体内和体外实验模型证明，cisplatin处理可显著诱导肾小管上皮细胞损伤，表现为ROS大量积累、脂质过氧化增强、铁稳态紊乱以及GPX4表达下调，从而触发铁死亡过程。同时，研究发现cisplatin还会引起线粒体功能障碍，而激活mitophagy能够选择性清除受损线粒体，减少ROS生成并缓解氧化应激。本研究阐明了一种新机制，即BNIP3介导和PINK1-PARK2介导的线粒体自噬通过ROS/HO1/GPX4轴保护顺铂诱导的肾小管上皮细胞铁死亡[4]。
图 Cisplatin诱导的ROS、脂质过氧化和RTEC铁死亡在Bnip3敲除的肾脏中增加[4]
文章标题：Targeting the ATM-TGS1-BRCA1 Axis Overcomes Genotoxic Therapy Resistance in Pancreatic Adenocarcinoma
该研究揭示了胰腺导管腺癌对基因毒性治疗产生耐药的一个关键分子机制，即ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA损伤修复中的核心调控作用。作者发现，在DNA损伤应答过程中，ATM激酶通过调控TGS1活性促进BRCA1功能维持，从而增强同源重组修复能力，使肿瘤细胞对放疗及化疗等基因毒性治疗具有更强的耐受性。抑制TGS1或干扰该信号轴可显著削弱BRCA1介导的DNA修复能力，导致DNA损伤积累，进而恢复肿瘤细胞对基因毒性治疗的敏感性。该研究提出，通过靶向ATM-TGS1-BRCA1轴破坏肿瘤细胞的DNA修复优势，是克服胰腺癌治疗耐药、增强放化疗疗效的潜在新策略[5]。
在该研究中，cisplatin被用作基因毒性治疗（genotoxic therapy）的代表性DNA损伤诱导剂。作者利用cisplatin在体内外模型中人为制造DNA双链损伤，以评估ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA损伤修复和治疗耐药中的作用。通过比较在该信号轴被抑制或干扰前后，肿瘤细胞对cisplatin处理的反应差异，证明该通路增强了同源重组修复能力，从而导致对cisplatin的耐受。因此，cisplatin在文中主要作为功能性实验工具药物，用于验证该分子轴如何介导胰腺癌对DNA损伤类治疗的耐药机制。
4.参考文献
[1] Lin X, Ping J, Wen Y, et al. The Mechanism of Ferroptosis and Applications in Tumor Treatment. Front Pharmacol. 2020 Jul 22;11:1061. doi: 10.3389/fphar.2020.01061. PMID: 32774303; PMCID: PMC7388725.
[2] Dai D, Chen C, Lu C, et al. Apoptosis, autophagy, ferroptosis, and pyroptosis in cisplatin-induced ototoxicity and protective agents. Front Pharmacol. 2024 Sep 24;15:1430469. doi: 10.3389/fphar.2024.1430469. PMID: 39380912; PMCID: PMC11459463.
[3] Li J, Wei L, Zhang Y, et al. Tetrahedral DNA Nanostructures Inhibit Ferroptosis and Apoptosis in Cisplatin-induced Renal Injury. ACS Appl Bio Mater. 2021 Jun 21;4(6):5026-5032. doi: 10.1021/acsabm.1c00294. Epub 2021 May 25. PMID: 35007051.
[4] Lin Q, Li S, Jin H, et al. Mitophagy alleviates cisplatin-induced renal tubular epithelial cell ferroptosis through ROS/HO-1/GPX4 axis. Int J Biol Sci. 2023 Feb 13;19(4):1192-1210. doi: 10.7150/ijbs.80775. PMID: 36923942; PMCID: PMC10008689.
[5] Li C, Zhao X, Li X, Wang C, Huo Z, Xu X, Kang W, Nowsheen S, Aziz K, Sun G, Liu Z, Lou Z, Deng M. Targeting the ATM-TGS1-BRCA1 Axis Overcomes Genotoxic Therapy Resistance in Pancreatic Adenocarcinoma. Cancer Res. 2026 Feb 2;86(3):730-745. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-1435. PMID: 41183146.