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Cell Host Microbe | 西奈山伊坎医学院房刚团队揭示肠道微生物的表观遗传“押注对冲“策略

news 2026/5/22 3:44:03

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Cell Host & Microbe | 西奈山伊坎医学院房刚团队揭示肠道微生物的表观遗传"押注对冲"策略

肠道菌群是人体最复杂的生态系统之一。长期以来，科学界普遍认为，细菌适应抗生素等环境压力主要依赖基因突变——即DNA序列的随机改变。然而，近日发表于 Cell Host & Microbe 的一项研究拓宽了这一认知：肠道细菌可以在不改变DNA碱基的前提下，通过表观遗传机制预先分化出多个功能各异的亚群体，从而在不可预测的环境压力中实现种群层面的生存——这一策略，正是生态学中经典的"押注对冲"（bet-hedging）。

该研究由美国西奈山伊坎医学院房刚教授团队与杜克大学、罗格斯大学以及加拿大维多利亚大学合作完成，相关成果已在线发表。

研究背景：细菌的"先见之明"从何而来？

在自然界中，押注对冲策略早已有迹可循。蚜虫在食物充足时以无性生殖快速扩张，而在气候变化前夕则产出有性后代以应对不确定性；植物种子可以在同一时间萌发不同比例，以防止一次灾害团灭全部后代。这些多样化策略，本质上是对不可预测环境的最优应对。

在病原菌中，表观遗传相位变异（epigenetic phase variation, ePV）已有报道，例如肺炎链球菌和结核分枝杆菌。但这一策略是否同样存在于健康人体肠道的共生菌群中？其规模和机制如何？(图一)

图一：细菌通过表观遗传相位变异产生异质性，演示生态学中经典的"押注对冲"（bet-hedging）

核心发现一：肠道菌群的表观遗传多样性远超想象

研究团队综合分析了两千多份宏基因组样本（包括人类微生物组计划HMP及早期儿童抗生素与微生物组研究等大型数据集），检测到超过2,500个推定(putative)的表观遗传相位变异位点，涵盖逾1,300种肠道细菌，广泛分布于拟杆菌属、双歧杆菌属、梭菌属等核心肠道菌群中（图二）。

这一结果表明，表观遗传押注对冲并非个别菌种的"特例"，而是肠道微生物组的一种普遍适应策略。

图二：表观遗传相位变异广泛存在于人类的肠道菌群中

核心发现二：同一菌株内的惊人异质性

研究最令人震撼的发现之一，是单一菌株内部的表观遗传多样性程度之高——基因序列相同的细菌，可同时共存于多种截然不同的表观遗传状态。

房刚教授表示："我们被两件事深深震撼：一是单一菌株内部竟然存在如此多的表观遗传亚群；二是其中某个占比仅1%的小亚群，在环境压力改变后可以迅速成为种群主体。这种预先部署的多样性，正是押注对冲策略的精髓所在。"

核心发现三：阿克曼菌的"押注对冲"

为深入解析机制，研究团队选取了备受关注的嗜粘蛋白-阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）进行深度研究。该菌与代谢健康、肿瘤免疫治疗应答密切相关，是目前国际上研究最热门的肠道益生菌之一。

团队从一名婴儿的粪便样本中（抗生素使用前后均有采集）分离出一株阿克曼菌，并在实验室中重现了抗生素暴露过程：在阿莫西林压力下，种群中原本很小一部分细胞携带一种替代性DNA甲基化模式；这一少数亚群在压力下迅速扩张并占据主导，其核心机制是一个关键基因的启动子区甲基化状态改变,激活了其表达，从而提升了该菌对阿莫西林的耐受能力。当将抗生素切换为环丙沙星时，种群的表观遗传状态发生反向转变，回归至低表达状态（图三）。这种随抗生素种类而逆转的"双向开关"，是很有趣的押注对冲行为，也是首次在肠道共生菌中被直接捕捉到。

图三：阿克曼菌通过在肠道中的表观遗传相位变异演绎"押注对冲"以适应不同的抗生素

长读长测序赋能表观基因组学

上述发现有赖于研究团队开发结合长读长DNA测序（可同步检测复杂基因组结构变异与单分子水平的DNA甲基化状态）与单分子层面的定量甲基化分析，实现了对短读长测序平台几乎无法捕捉的表观遗传变异的系统性鉴定。

局限性与展望

研究团队坦言，本研究用于长读长宏基因组测序的新队列样本量（>200 份）仍小于既有的大规模短读长研究，机制层面也主要聚焦于嗜黏蛋白阿克曼菌一种菌。未来仍需扩大样本规模、覆盖更多菌种。

如果押注对冲确实是肠道菌群的一种普遍生存策略，那么从抗生素使用到益生菌设计，许多微生态相关的临床实践，都值得在新的分辨率下被重新审视。

图四：美国西奈山伊坎医学院房刚课题组

原文链接：Cell Host & Microbe，DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2026.04.019

第一作者：倪密，美国西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系高级研究员

通讯作者：房刚，美国西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系教授

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