合作文章|关键发现：ACK1 IDR1区域介导凝聚体形成，调控肺鳞癌STAT5信号

01 文章信息

文章题目：ACK1 condensates promote STAT5 signaling in lung squamous cell carcinoma

文章主题：ACK1 凝聚体促进肺鳞状细胞癌中的 STAT5 信号传导

作者信息：华中科技大学同济医学院刘安冬等人

组学技术：RNA-Seq

02 研究背景

ACK1 作为一种非受体酪氨酸激酶，可通过磷酸化多种底物参与癌症进展，其致癌活性已知受基因扩增、突变及翻译后修饰调控，且在前列腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症中过表达，是潜在抗癌靶点；而液—液相分离（LLPS）作为细胞区室化的关键机制，已被证实可调控信号通路的时空动态，但 ACK1 的额外调控机制尚未完全明确，其在肺鳞状细胞癌（LUSC）中的具体作用及是否涉及 LLPS 仍有待探索，这构成了本研究的核心背景。

03 研究思路

04 研究结论

本研究揭露，在肺鳞状细胞癌（LUSC）中，非受体酪氨酸激酶ACK1通过一种此前未被认识的物理机制—液-液相分离（LLPS），来驱动其致癌功能。研究发现，ACK1在其天然无序区域（IDR1，尤其是143-156氨基酸片段） 的驱动下，能够在细胞质中形成动态的液态凝聚体，这一过程不依赖于其激酶活性。关键的是，这些凝聚体充当了一个信号枢纽，特异性招募适配蛋白NCK1和NCK2，从而将底物STAT5富集在ACK1周围，极大增强了ACK1对STAT5的磷酸化效率。激活的STAT5随后入核，启动促增殖和迁移的基因程序，最终加速LUSC的进展。该研究首次将ACK1的致癌活性与LLPS机制相关联，不仅深化了对癌蛋白信号时空调控的理解，更重要的是，揭示了靶向ACK1相分离过程或其凝聚体组成，可作为抑制STAT5信号和LUSC发展的全新治疗策略。

05 结果展示

图1 ACK1 在肺鳞状细胞癌（LUSC）中扩增且高表达

图2 ACK1 蛋白的液 - 液相分离（LLPS）不依赖其激酶活性

图3 ACK1 凝聚体形成的关键内在无序区域（IDR）

图4 IDR1 诱导液 - 液相分离（LLPS）

图5 ACK1 凝聚体招募 NCK1 和 NCK2 并促进 STAT5 信号传导

图6 ACK1 凝聚体促进 STAT5 转录活性、细胞增殖及迁移